Znáte lékové interakce nejčastěji užívaných antihistaminik?

etirizin, levocetirizin, loratadin, rupatadin či desloratadin. Antihistaminika, která v roce 2018 pokryla převážnou většinu spotřeby všech léků z této třídy. O to zásadnější je vědět, s jakými lékovými interakcemi mohou být asociována, případně k jakým nežádoucím účinkům může v kombinaci s jinými přípravky či potravinami docházet.

Lékové interakce jsou definovány změnou očekávaných vlastností léčiva, která je způsobena jiným lékem, potravou či jejími složkami, dietou, nápojem nebo doplňkem stravy. Z hlediska celé společnosti jsou nejzávažnější lékové interakce vedoucí ke snížení či ztrátě účinku, které nejen významně snižují efektivitu terapie, ale také zvyšují náklady. Ukazuje se, že takových interakcí může být v ČR přibližně 40 %.

Z dat společnosti DrugAgency rovněž vyplývá, že v roce 2017 došlo k poškození zdraví nebo smrti v důsledku lékových interakcí u 252 jedinců. Podle populační analýzy z Velké Británie, do níž bylo zařazeno přes 300 000 dospělých pacientů, byl zjištěn dramatický vzestup potenciálně závažných lékových interakcí v období 1995–2010, konkrétně z 5,8 % na 13,1 %. Nemocní ve věku 80 let a starší přitom měli 18,8násobně vyšší riziko než osoby ve věku 20–29 let (Guthrie B et al., BMC Med 2015). Je zřejmé, že s rostoucím počtem užívaných přípravků roste i pravděpodobnost, že se interakce mezi léky objeví.

Nejčastější mechanismy interakcí

K většině lékových interakcí dochází na podkladě transportu léčiv – pokud je v enterocytu inhibována činnost influxní pumpy nebo indukována činnost efluxní pumpy, je zabráněno vstřebávání léku; dojde-li k inhibici činnosti efluxní pumpy, brání to vypuzení léku. V případě antihistaminik je zásadní blokáda P-glykoproteinu (P-gp), přičemž jeho inhibitorů je celá řada. Ještě složitější je situace při přestupu přes hematoencefalickou bariéru, kde je transportérů mnohem více než v enterocytu. Mezi jednotlivými antihistaminiky pochopitelně existují rozdíly z hlediska délky jejich působení, ovlivnění stravou či substrátů (viz tabulku níže), vždy lze tedy zvolit lék, který bude pro pacienta nejvhodnější ve vztahu k jeho další medikaci.

Interakce cetirizinu

Pokud jde o cetirizin, jedno z nejčastěji užívaných antihistaminik (cetirizin a jeho derivát levocetirizin představovaly v roce 2018 více než 50 % spotřeby všech antihistaminik), v SPC tohoto léku je uvedeno, že z důvodů farmakokinetických či farmakodynamických vlastností a tolerančního profilu nejsou očekávány žádné lékové interakce. Během provedených studií, především s pseudoefedrinem nebo teofylinem v dávce 400 mg/den, nebyly prokázány farmakodynamické ani statisticky významné farmakokinetické interakce. Je však třeba si uvědomit, že k eliminaci cetirizinu dochází v buňkách ledvin, z těla se tudíž vylučuje stejně jako třeba metformin, a že jde o citlivý substrát transportéru OCT2 či proteinu MATE. Blokáda transportéru OCT2 přitom vede ke zpomalení eliminace cetirizinu a zvýšení jeho plazmatické koncentrace. Zatím nebyla provedena žádná studie, která by fakt, že k obdobným interakcím dochází, potvrdila, nicméně z příkladu metforminu lze usuzovat, že mohou být významné. Nová informace se týká hepatotoxicity cetirizinu, a to při interakci s kombinací amoxicilin/kyselina klavulanová, která byla loni popsána u 35leté pacientky, předloni pak byla jaterní toxicita uvedena v dalších 4 kazuistikách.

Pozor na vznik myopatií při léčbě loratidinem

Pokud se týká loratadinu, jenž spolu se svými deriváty rupatadinem a desloratadinem zaujímal více než 40 % spotřeby všech antihistaminik v roce 2018, ve studiích psychomotorické výkonnosti bylo zjištěno, že tento lék nemá při podání současně s alkoholem žádné potencující účinky. Možné interakce se ale mohou objevit se všemi známými inhibitory CYP3A4 nebo CYP2D6, kterých je obrovské množství. Vést přitom mohou ke zvýšení koncentrace loratadinu, což může způsobit častější výskyt nežádoucích účinků. Například interakce se silným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem může způsobit zvýšení expozice loratadinu až 2,5násobně. Poměrně novou informací je zhruba 2–2,5násobně vyšší riziko rozvoje myopatií při kombinaci loratadinu s jinými léky, například simvastatinem, alprazolamem či ropinirolem. Důvodem je skutečnost, že loratadin je inhibitor transportéru monokarboxylových kyselin MCT1 a MCT4, které transportují kyselinu mléčnou z myocytů. Při léčbě rupatadinem je nutno mít na zřeteli zejména interakce se silnými inhibitory CYP3A4, jež jsou klinicky významné – v případě ketokonazolu se expozice zvýší takřka 10násobně, u grapefruitové šťávy 3,5násobně a u erytromycinu 2,5násobně. Dále je mimo jiné známo, že desloratadin a jeho metabolismus je inhibován klopidogrelem, což vede ke zvýšení jeho expozice na takřka dvojnásobek.

Přehled interakcí antihistaminik

Závěrem lze shrnout, že mezi hlavní mechanismy interakcí antihistaminik patří:

  • snížení vstřebávání léčiva v důsledku inhibice OATP1A2 – fexofenadin a bilastin;
  • zvýšení vstřebávání léčiva v důsledku inhibice P-gp – všechna antihistaminika;
  • zvýšení průniku do CNS v důsledku inhibice P-gp – všechna antihistaminika;
  • zvýšení systémové expozice v důsledku inhibice CYP3A4 – loratadin, rupatadin, bilastin;
  • zvýšení systémové expozice v důsledku inhibice CYP2C8 – desloratadin.

K antihistaminikům s významnými lékovými interakcemi se pak řadí:

  • loratadin a rupatadin (substráty CYP3A4/P-gp) – silné inhibitory CYP3A4 a P-gp vedou ke zvýšení expozice;
  • desloratadin (substrát CYP2C8/P-gp) – silné inhibitory CYP2C8 a P-gp vedou ke zvýšení expozice;
  • cetirizin a levocetirizin (substráty P-gp) – silné inhibitory P-gp vedou ke zvýšení expozice;
  • fexofenadin (substrát OATP1A2/P-gp) – silné inhibitory P-gp vedou ke zvýšení expozice a OATP1A2 ke snížení expozice.

Vlastnosti antihistaminik

 Přípravek   Biologický poločas eliminace   Vliv jídla   Substrát CYP   Substrát IT   Substrát ET 
 Nesedativní  cetirizin  10 hodin ne ne  OAT4, OCT2 P-gp, MRP
 levocetirizin  9,8 hodiny ne ne  OAT4, OCT2 P-gp, MRP
 loratadin  8,4 hodiny ne  CYP2D6, CYP3A4 ? P-gp
 desloratadin  28 hodin ne  CYP2C8, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 ? P-gp
 rupatadin  5,9 hodiny +23 %  CYP3A4, CYP3A5 ? P-gp
 fexofenadin  15 hodin –27 % ne OATP1A2 P-gp
 bilastin  14,5 hodiny –30 % ne OATP1A2 P-gp
 Sedativní  dimetinden  11 hodin ne CYP2D6 ? P-gp
 prometazin  10–14 hodin ne CYP2D6 ? P-gp

 

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na setkání Respiratory Forum 2019 v Praze přednesl:
PharmDr. Josef Suchopár
DrugAgency, a. s., Praha