Známý i neznámý lipoprotein (a)

Lipoprotein (a) – Lp(a) – zažil období velké pozornosti i nezájmu. Přestože jeho fyziologická funkce není doposud známa, lékaři a vědci se jím zabývají již téměř půlstoletí a podrobně zkoumají souvislosti mezi jeho výskytem a kardiovaskulárními (KV) či jinými chorobami. Určité korelace naznačují, že by přece jen mohl být markerem výskytu některých chorob.

Lipoprotein (a) je LDL cholesterol-like částice, jejíž apo(b)-100 část je vázána disulfidovou vazbou k apolipoproteinu(a). Strukturálně se jeho Apo(a) část podobá plazminogenu, shoduje se s ním v proteázové doméně a na ní napojené první sekvenci aminokyselin, nazývané „kringel V“ (přičemž kringel je dánský preclík charakteristického tvaru, který tento aminokyselinový řetězec připomíná). Odlišnost nastává u navazujícího kringelu IV (KIV), který u lidí vykazuje vysokou variabilitu (10 variant) a u typu KIV-2 i polymorfismus (opakován 2× až více než 40×).

Sérovou koncentraci Lp(a) ovlivňují především genetické faktory, hlavně zmíněný polymorfismus (opakování sekvencí KIV-2, přičemž vyšší hodnoty mají především osoby s KIV-2 opakovaným 30–40×) a řada jednonukleodtidových polymorfismů, které u svých nositelů hladinu Lp(a) zvyšují – převážně jde o rs10455872 přítomný u 14 % populace a rs3798220, nacházený u 3 % populace (avšak až u 49 % osob s hladinou Lp(a) 99 percentil). U jedinců s familiární hypercholesterolemií (FH) je Lp(a) rovněž zvýšen, objevují se však i vzácné mutace s kongenitálním snížením Lp(a). Hladinu Lp(a) mohou ovlivňovat i negenetické faktory, např. niacin, onemocnění ledvin či jater a aferéza.

Rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění

O Lp(a) se uvažuje jako o rizikovém faktoru aterosklerózy, kterou může potencovat, neboť se dychtivě váže na extracelulární matrix, stimuluje makrofágy v plátech, uvolňuje aterogenní lysolecitin a může ovlivňovat i fibrinolýzu. V rámci Copenhagen City Heart Study (n = 7 524) se při 16letém sledování zjistilo i 2,6× vyšší riziko výskytu ICHS u osob s hodnotami Lp(a) vyššími než 95. percentil (Lp(a) 117 mg/dl) vs. 22. percentil (Lp(a) <5 mg/dl).

Vzhledem k inverzní závislosti polymorfismu KIV-2 a stoupajících hladin Lp(a) se při výzkumu kauzálních asociací Lp(a) s patologiemi využívá tzv. mendeliánské randomizace, která by měla v této souvislosti očistit spojitost výskytu určitého onemocnění s konkrétním genotypem od jiných rušivých vlivů, jimiž byly doposud výzkumy zatíženy. Tak například Kamstrup PR et al. (JAMA 2009) zjistili při kvartilové analýze velkých pacientských populací s různým opakováním kringelu IV-2 v molekule Lp(a) zvýšené riziko infarktu myokardu a ICHS v inverzní závislosti na počtu opakování KIV-2 (stoupající riziko u osob s nižším stupněm polymorfismu KIV-2).

Pozornost se věnuje i zvýšené hladině u nemocných s FH – španělská studie (JACC 2014) ukázala na velké skupině těchto pacientů a podskupině jejich nepostižených příbuzných, že riziko kardiovaskulárních onemocnění (KVO) se zvyšující se hladinou Lp(a) nad 50 dl/ml prudce stoupá a že Lp(a) je tedy významným prediktorem KVO.

Poměrně nedávno byla zaznamenána souvislost mezi zvýšenou hladinou Lp(a) a zvýšeným rizikem aortální valvulární stenózy v běžné populaci (Kamstrup et al., J Coll Cardiol, 2014) a díky mendeliánské randomizaci i kauzální vztah Lp(a) k této patologii (Arsenault et al., Circ Cardiovasc Genet, 2014) i ke vzniku kalcifikací na aortálních chlopních asymptomatických pacientů s FH (Vongpromek et al., J Intern Med, 2015) – osoby, u nichž je hodnota Lp(a) nad 95. percentilem, vykazují toto riziko trojnásobně vyšší.

Observační i genetické studie (Kamstrup et al., JACC Heart Failure, 2016) ukázaly spojitost Lp(a) se srdečním selháním (i když bez statistické významnosti po vyloučení pacientů po infarktu myokardu a s aortální stenózou). Snad kromě velmi vysokých hodnot Lp(a) se nepodařilo prokázat jeho souvislost se žilním tromboembolismem (Nordestgaard and Langsted, J Lipid Res, 2016), a to ani v genetických studiích dle polymorfizmu KIV-2.

A co třeba diabetici?

Překvapivým nálezem jsou výsledky tří studií z let 2010, 2013 a 2014 (potvrzené třemi populačními studiemi) ve smyslu sledování inverzní závislosti mezi koncentrací Lp(a) a vznikem diabetu 2. typu (DM2). Příčiny této asociace nejsou známy. Mendeliánská randomizační analýza, byť za využití jen jedné varianty genu (LPA rs10455872), spojitost mezi zvýšenou hladinou Lp(a) a DM2 neprokázala (Ye and Associates, Diabetes 2014).

Česká práce analyzující souvislost Lp(a) s markery inzulinové rezistence u dyslipidemických osob (n = 607) ukázala negativní korelaci s hladinou triglyceridů (TG), aterogenním indexem plazmy (AIP), inzulinem, indexem HOMA (Homeostasis Model Assessment) a C-peptidem. Prokázala, že pacienti s metabolickým syndromem i hypertriglyceridemickým pasem (HTGW) mají nízké hladiny Lp(a). Analýza kohorty dle kvartilů Lp(a) ukázala, že hodnoty metabolického syndromu (MS-I a MS-II) i HTGW stoupaly inverzně od čtvrtého k prvnímu kvartilu. Příčiny tohoto inverzního vztahu nejsou známy, experimentální práce na primátech ukazují inzulinem navozené snížení syntézy Apo(a) v jaterních buňkách. Není možné vyloučit ani tento nepřímý vztah Lp(a) s inzulinovou rezistencí díky asociaci Lp(a) s hladinou TG, jak potvrdila genome-wide study (Kettunen J et al., Nat Commun 2016), jejíž autoři se domnívají, že cirkulující Lp(a) částice mohou být heterogennější skupinou, než se doposud předpokládalo.

Umí s Lp(a) zatočit hypolipidemická léčba?

Statiny hladinu Lp(a) neovlivňují, naději přináší PCSK9 (díky inhibici degradace receptorů pro LDL, tlumení syntézy apoB a snížení aktivity MTP) a hepatální syntézu Apo(a) by měly snižovat Apo(a) antisense oligonukleotidy. Ve dvou slepých, placebem kontrolovaných studiích s antisense oligonukleotidy došlo ke snížení hladiny Lp(a) o cca 70 %, resp. v designu zacíleném na jaterní buňky o 92 % (Lancet 2016).

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 20. kongresu o ateroskleróze ve Špindlerově Mlýně přednesla:
Prof. MUDr. Helena Vaverková, CSc.,
III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická LF a UP Olomouc