Zaostřeno na léčbu metastazujícího melanomu

Melanom je označován za nejagresivnější formu kožního nádoru. Jde o nálepku, kterou si toto onemocnění bezpochyby zaslouží – pravděpodobnost vzniku vzdálených metastáz je zvláště u pokročilejších forem velmi vysoká. Metastázy přitom nepostihují zdaleka jen kůži, objevují se i v uzlinách, plicích, kostech, játrech a v CNS. Tuto problematiku komentovali na nedávném sympoziu „6. dermatologický update“ MUDr. Ivana Krajsová, MBA, z Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze a prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., MBA, přednosta Dermatovenerologické kliniky 3. LF UK a FNKV v Praze.

Pro generalizovaný melanom jsou ze všech možných sekundárních nádorů zřejmě nejtypičtější ty, které proniknou do CNS – tedy mozkové metastázy. Ty současně patří mezi nejméně prognosticky příznivé komplikace, znamenající pro nemocného výrazně zkrácenou dobu přežití. „Klinicky prokážeme mozkové metastázy až u 43 % pacientů,“ říká I. Krajsová s tím, že při pitvách se tento nález objeví dokonce v 75 % případů. „To znamená, že tři čtvrtiny nemocných, kteří zemřou na generalizovaný melanom, mají také metastázy v CNS,“ zdůrazňuje.

Metastázy v mozku znamenají horší prognózu

Průběh nemoci při vzniku metastáz v CNS je ovlivněn několika faktory. „Pokud na pacientovi klinicky poznáme, že má pravděpodobně mozkové metastázy, ukazuje to, že postup generalizovaného melanomu je agresivnější a prognóza méně příznivá,“ říká I. Krajsová. Dále uvádí jako významné proměnné velikost a počet metastáz a také to, zda je nutné podávat kortikoidy. „Ty se používají, když metastázy vyvolávají edém mozku,“ vysvětluje. Za nejzávažnější komplikaci generalizovaného melanomu lze podle I. Krajsové označit leptomeningeální postižení, u nějž se medián přežití pohybuje jen mezi 4–6 týdny. Mozkové metastázy odpovídají na léčbu zpravidla hůře než jiné orgánové metastázy, proto se účinnost léčby hodnotí vždy samostatně pro intrakraniální a extrakraniální metastázy.

Klinický případ léčby generalizovaného melanomu

Pacientem, jehož zajímavou kazuistiku I. Krajsová dále představuje, je muž narozený v roce 1984, který onemocněl melanomem v roce 2006, tedy ve svých 22 letech. „Šlo o pokročilý melanom, Breslow 3,7, s ulcerací a pozitivní sentinelovou uzlinou, takže jsme podávali adjuvantně léčbu interferonem alfa (IFN-alfa) a pacient byl prakticky pět let bez obtíží. Pak se ale objevila kožní rezistence v oblasti pravé axily, histologicky bylo potvrzeno, že jde o metastázu melanomu. Než se stačilo rozhodnout o léčbě, byl pacient přijat na chirurgii pro subileózní stav,“ nastiňuje I. Krajsová a dodává, že při operaci byla objevena vícečetná metastatická ložiska v tenkém střevě. Dalším vyšetřením bylo zjištěno, že bohužel nešlo pouze o intraabdominální postižení; pacient má i mozkové metastázy, metastázy v kostech a také v plicích. „Nejprve byla zahájena radioterapie v celkové dávce 30 Gy kvůli postižení CNS,“ říká I. Krajsová. „Současně jsme vyšetřili mutaci BRAF a prokázali jsme, že je pozitivní.“

V září 2014 byla proto zahájena kombinovaná terapie inhibitory BRAF a MEK v dávce 2× 150 mg dabrafenibu (DFN) a 1×2 mg trametinibu (TMN) denně. První hodnocení účinnosti léčby proběhlo po třech měsících od jejího zahájení – ukázalo se, že metastázy v plicích zcela vymizely a i v kostech docházelo k jejich postupné regresi. „Co pro nás bylo asi nejpřekvapivější – za tři měsíce od začátku léčby došlo v podstatě ke kompletnímu vymizení mozkových metastáz,“ upozorňuje I. Krajsová.

„Když si zopakujeme průběh tohoto onemocnění, byl pacientovi v červenci 2014 diagnostikován BRAF V60E pozitivní generalizovaný melanom, v září 2014 jsme zahájili kombinovanou cílenou terapii DFN a TMN, a již v prosinci 2014 nastala kompletní regrese mozkových metastáz a byla zahájena také postupná regrese extrakraniálních metastáz,“ shrnuje I. Krajsová. Dodává ještě, že poslední přešetření provedené v lednu letošního roku prokázalo, že přetrvává kompletní remise onemocnění. Nemocný dále trvale užívá léčbu DFN a TMN, nepozoruje žádné nežádoucí účinky léčby, běžně pracuje, sportuje a kvalita jeho života není nijak zhoršena. „V současné době je bez příznaků onemocnění již padesát čtyři měsíců od potvrzeného generalizovaného melanomu,“ říká I. Krajsová a zdůrazňuje, že vzhledem k závažnosti této diagnózy je to velký úspěch.

Klinické studie pacienty s metastázami v CNS často vyřazují

Pacienti s mozkovými metastázami bývají často vyřazováni z klinických studií kvůli významně kratší celkové době přežití. Účinnost léčby generalizovaného melanomu na intrakraniální metastázy byla řešena jen v několika málo sledováních. „Z těch, které se tímto tématem zabývaly, mohu uvést studii COMBI-MB, která hodnotila účinnost kombinované terapie DFN a TMN u nemocných s asymptomatickými mozkovými metastázami – léčebné odpovědi u těchto pacientů s pozitivní mutací BRAF bylo dosaženo v 58 % případů. Dalším významným sledováním je studie s imunoterapií, kde jsou pacienti s mozkovými metastázami léčeni kombinací ipilimumabu s nivolumabem; zde intrakraniální léčebné odpovědi dosáhlo 44 % nemocných,“ vypočítává I. Krajsová.

„Léčba takzvanými malými molekulami, jako jsou DFN a TMN, je takovou paralelou k imunoterapii. Umožňuje nám vlastně indikovat inhibitory BRAF a MEK i pacientům v adjuvanci,“ navazuje P. Arenberger a jmenuje studii COMBI-AD, z níž vyplynulo, že DFN a TMN lze s úspěchem podávat nejen nemocným s už rozvinutými metastázami, ale i těm, u nichž je zatím pouze riziko, že by se tyto komplikace mohly rozvinout. „Pacienta s relativně rozvinutým melanomem, který ještě nemetastazuje, samozřejmě nejprve zbavíme samotného nádoru – i potom ale chceme mít jistotu, že jsme odstranili případné nádorové buňky, které by mohly někde cirkulovat,“ vysvětluje P. Arenberger důvod terapie u nemocných v adjuvanci.

Jak vypadala studie COMBI-AD?

„Tato studie je, co se designu týče, velmi jednoduchá. Porovnáváme skupinu, která dostala kombinaci DFN a TMN, s druhou skupinou, která dostávala jen placebo,“ popisuje P. Arenberger. Zmiňovaným placebem ne v úplně pravém slova smyslu byl ve studii přípravek IFN-alfa, jehož účinnost v léčbě je poněkud kolísavá. Do studie mohli vstoupit jedinci s kompletně resekovaným, vysoce rizikovým kožním melanomem stadia IIIa, IIIb nebo IIIc, s postižením lymfatické uzliny větším než 1 mm, s mutací BRAF V600E/K, bez předchozí radioterapie nebo systémové léčby, bez chirurgicky řešeného onemocnění 12 týdnů před randomizací a s ECOG Performance Status 0 nebo 1.

Cílem léčby bylo prodloužit tzv. relapse-free survival interval (RFS), tedy dobu, kdy je pacient kompletně bez příznaků. „Skupina, která užívala kombinaci DFN a TMN, měla výrazně lepší výsledky než skupina s placebem,“ popisuje P. Arenberger s tím, že RFS v délce jednoho roku dosáhlo 88 % nemocných léčených kombinací DFN a TMN, zatímco z pacientů léčených IFN-alfa to bylo jen 55 %. Tento trend byl navíc patrný i dále; po dvou letech nedošlo k relapsu u 67 % účastníků studie léčených DFN a TMN, ale jen u 44 % nemocných z druhé skupiny. Po třech letech jde o poměr 55 % ku 39 % opět ve prospěch DFN a TMN. „Ten rozdíl je ze statistického hlediska obrovský,“ komentuje výsledky P. Arenberger.

Dále byl zkoumán i distant metastasis-free survival (DMFS). „To je interval pro pacienta možná ještě důležitější,“ říká P. Arenberger. I tady se ukazuje výrazný rozdíl; po třech letech od zahájení léčby je to 71 % bez vzdálených metastáz při použití DFN a TMN a pouze 57 % u skupiny s placebem.

„Analýza celkového přežití je také velmi zajímavá. Je to další informace, která nám sděluje, jestli se ty dvě terapie mezi sebou účinnostně liší a jestli rizikový pacient z léčby profituje z hlediska přežití,“ ukazuje P. Arenberger. Statistika znovu ukazuje, že nemocní léčení kombinací inhibitorů BRAF a MEK jsou na tom za tři roky od podání léčby lépe než druhá skupina (86 % vs. 77 %).

A co když k relapsu přece jen dojde? Podat znovu tu samou léčbu, i když je pacient BRAF-pozitivní, anebo použít jiný typ léčení, například imunoterapii? „V podstatě můžeme podat jakoukoliv protinádorovou léčbu – čili nemocní nejsou použitím DFN a TMN ,vyfaulováni‘ tak, že by dál už potom nemohli být léčeni,“ upozorňuje P. Arenberger.

Bezpečnost kombinace je dostatečná

Bezpečnostní profil kombinace DFN a TMN je podle P. Arenbergera zvládnutelný, nežádoucí účinky, které se vyskytují, jsou vesměs reverzibilní a shodné při použití u pacientů v adjuvanci a u nemocných s metastazujícím melanomem. „My už ty problémy známe, s těmi léky umíme pracovat a zvládneme pacienta připravit na to, co ho při léčbě čeká,“ vysvětluje.

Závěrem už lze jen zopakovat dvě zásadní fakta, která ze všech výše uvedených informací vyplývají.

Za prvé: Výsledky klinických studií ukazují, že nové léčebné postupy – cílená léčba  inhibitory BRAF a MEK a imunoterapie anti CTLA-4 a anti PD-1 protilátkami, které se již ukázaly jako vysoce účinné v léčbě extrakraniálních metastáz – mohou být dostatečně účinné i při postižení CNS.

A za druhé: První randomizovaná studie kombinace inhibitorů BRAF a MEK v adjuvantní léčbě melanomu prokázala, že DFN plus TMN signifikantně oproti placebu snižují riziko rekurence u pacientů s resekovaným vysoce rizikovým melanomem stadia III s mutací BRAF V600E/K. Tato kombinace je novou možností adjuvantní léčby pro nemocné s BRAF V600 mutovaným melanomem. „Pacientům včasným zahájením léčby doslova prodlužujeme život,“ zakončuje P. Arenberger.

(red)