Zaostřeno na dermatitis herpetiformis

První popis onemocnění dermatitis herpetiformis, tedy Duhringovy choroby, pochází již z konce 19. století. Až do poloviny 20. století si však pacienti museli počkat na úplné vysvětlení příznaků a s tím související možnosti léčby – teprve z roku 1967 totiž pochází zjištění, že nemoc úzce souvisí s glutenovou hypersenzitivitou. Až o šest let později se objevily zprávy potvrzující fakt, že po úplném vysazení lepku ze stravy dochází k výraznému zlepšení klinických projevů.

Dermatitis herpetiformis (DH) se dnes řadí ke spektru gluten-senzitivních onemocnění; lze u ní nalézt zcela identickou enteropatii tenkého střeva jako u gluten-senzitivní enteropatie, což napovídá, že obě nemoci mají společný imunogenetický základ. Kožní léze se u DH odhojují po vysazení glutenu ze stravy. Incidence onemocnění v rámci Evropy je vyšší především ve skandinávských zemích.

DH bývá také provázena celou řadou dalších komorbidit autoimunitního původu – prim hrají autoimunitní onemocnění štítné žlázy (DH může být spojena jak s hypofunkcí, tak s hyperfunkcí, mohou se objevovat také karcinomy), dále byl zaznamenán výskyt perniciózní anemie, myasthenia gravis, také diabetu 1. typu a různých neuropatií. Nelze opomenout ani zvýšenou incidenci lymfomů, obdobně jako u gluten-senzitivní enteropatie.

U většiny pacientů s DH se objevují enteropatie mírného stupně, obvykle nedochází k manifestaci klinických symptomů gastrointestinálního nemocnění – těch, kteří udávají obtíže podobné těm u „klasické“ celiakie, je méně než desetina. U všech pacientů s DH lze prokázat senzitivitu na gluten; atrofii klků při intestinální biopsii potvrdí histologické vyšetření pouze u dvou třetin z nich.

Něco málo z historie Duhringovy choroby

Jak už napovídá další známé označení pro DH, první popis nemoci provedl Louis Adolphus Duhring. Bylo to v roce 1884, a jelikož byly diagnostické možnosti v té době velmi omezené, některé iniciálně popsané případy mohly být zaměněny s lineární IgA bulózní dermatózou. Další postup výzkumu choroby byl poměrně pomalý; o zásadním zlomu lze hovořit až koncem 60. let 20. století ve spojitosti se dvěma jmény – Rudi Harold Cormane a Lionel Fry. Tito dva lékaři popsali depozita imunoglobulinů v papilách koria u postižených DH a následně také asociaci s glutenovou hypersenzitivitou.

Právě objev tohoto spojení učinil z „ošklivého káčátka dermatologie“ s nejasným původem a způsobem léčby nemoc poměrně intenzivně zkoumanou a zajímavou. Už z roku 1969 pochází zjištění, že depozita v koriu jsou granulární, typu IgA; v roce 1973 bylo potvrzeno zlepšení klinického obrazu DH po vyloučení glutenu ze stravy. Teprve roku 1997 identifikovala berlínská lékařka Walburga Dieterichová tkáňovou transglutaminázu (tTG) jako autoantigen u klasické celiakie, posléze byly objeveny protilátky i proti epidermálním transglutaminázám (eTG).

Patogeneze herpetiformní dermatitidy

Příčinou imulogické kaskády spouštějící projevy DH jsou depozita IgA v papilární dermis. Spuštění řady imunologických reakcí vede nakonec k chemoatrakci neutrofilů a aktivaci komplementu – a následně k projevům na kůži. Kožní změny u DH jsou tedy v prvé řadě výsledkem imunitní odpovědi na chronickou stimulaci střevní mukózy glutenem ve stravě, svou roli hrají i genetické predispozice (HLA haplotypy) a faktory životního prostředí.

Vlivem genetické predispozice spojené s glutenovou přecitlivělostí dochází u pacientů s DH k formaci IgA protilátek proti tTG ve střevě. Takto vzniklé protilátky potom zkříženě reagují s eTG, která je s tTG vysoce homologní. Séra nemocných s gluten-senzitivní enteropatií (ať už u nich dochází k manifestaci kožních změn nebo nikoliv) se vyznačují přítomností IgA protilátek jak proti epidermálním, tak proti střevním typům transglutamináz (TG). Vznik kožních lézí však způsobí až nahromadění depozit IgA a epidermálních TG komplexů v papilární dermis – to je opravdu rozhodující, protože se ukazuje, že zvýšené sérové hladiny IgA nejsou v patogenezi nezbytně nutné.

V normální papilární dermis nebyla eTG prokázána, je spíše součástí cirkulujících komplexů v dermis ukládaných. In vitro bylo zjištěno, že kožní IgA depozita u DH působí jako ligandy migrace a chemoatrakce neutrofilů.

„Zlobivé“ cytokiny a enzymy

Souhrnně jde tedy v patogenezi DH o interakci určitých peptidů s enzymem tTG a se střevním imunitním systémem, což vyústí v aktivaci gluten-responzivních T-lymfocytů ve střevní mukóze a vede k uvolnění cytokinů, dále aktivaci metaloproteináz (především metaloelastáza MMP-12) a následně dojde k destrukci architektury střevní sliznice a aktivaci humorálního imunitního systému. Humorální imunitní odpověď spočívá v produkci převážně IgA a IgM protilátek, které jsou namířeny proti gliadinu a dalším typům peptidů – zejména proti autoantigenům, jako je tTG.

Z konkrétních cytokinů a chemokinů, které se podílejí na vzniku kožních lézí, lze uvést depozita C3 v oblasti dermoepidermální junkce – jedná se tedy o složku komplementu; v perilezionální tkáni byl zjištěn komplex C5-C9. Dále se uvádí IL-8 působící jako chemoatraktant pro neutrofily, GM-CSF, který může indukovat IgA Fc receptory na povrchu neutrofilů a zajistí tak vazbu IgA protilátek v kůži – vznik této vazby současně způsobí aktivaci proteolytických enzymů, což způsobí vznik puchýře. Lymfocyty v papilární části koria potom produkují IL-4 a IL-5, které také přispívají ke tvorbě puchýřků. V lézích v papilách koria byl zjištěn také eotoxin (indukován IL-4, IL-14 a TNF-alfa) – ten slouží jako chemoatraktant pro eozinofily.

Navíc bylo zjištěno, že lokální trauma přispívá k uvolnění cytokinů a k chemoatrakci aktivovaných neutrofilů – to zřejmě vysvětluje, proč jsou léze DH obvykle lokalizovány v často traumatizovaných oblastech, jako jsou kolena nebo krajina lokte.

V patogenezi hrají roli i hormony

Ukazuje se, že za rozvojem DH může stát i používání některých léků, jako jsou analoga hormonu uvolňujícího gonadotropin a také hormonální kontraceptiva. Exacerbace DH může být také způsobena deficitem androgenních hormonů – androgeny totiž vykazují supresivní efekt na imunitní aktivitu. Svůj podíl na vzniku lézí mají též inhibitory TNF-alfa a přípravky proti chřipkám.

V patogenezi kožních změn se významně uplatňuje také apoptóza; u nemocných s DH byly zjištěny zvýšené hodnoty apoptotických reakcí v epidermální složce. Důležitý je také fakt, že aplikace glutenu na kůži nebo do kůže žádné kožní erupce nevyvolá – perorální expozice však ano, z čehož jednoznačně vyplývá, že vývoj kožních lézí je závislý na střevní komponentě glutenové expozice.

Celiakie a DH – dvě nemoci, nebo jedna?

Lze říci, že DH je v podstatě variantou celiakie; ačkoliv jde o stejně vyvolaný problém, jisté rozdíly mezi oběma nemocemi přece jen existují. Především je to fakt, že DH propukne častěji u mužů, klasická celiakie bez kožních projevů je typičtější u žen. Liší se i „problémová“ buňka – u celiakie jde o lymfocyt typu Th1, u DH o Th2. Z toho následně plynou rozdíly v průběhu; u celiakie totiž dojde ke stimulaci T-buněk, což vede k symptomům intestinálního postižení, zatímco u DH jsou stimulovány B-buňky – to má za následek vznik protilátek proti tTG, které mohou způsobit jednak střevní symptomy, ale také reakci proti eTG a vznik kožních lézí.

Jakým způsobem DH vyšetřit?

Nejjistější je obvykle vyšetření imunohistochemické. Je třeba prošetřit přítomnost depozit IgA a C3 ve vrcholcích papil, která přetrvávají nezávisle na aktivitě nemoci – mohou ale mizet při dodržování bezlepkové diety. V séru jsou vyšetřovány protilátky typu IgA proti gliadinu, retikulinu, dále tzv. EmA protilátky (antiendomyziální; u 10-37 % nemocných mohou být negativní), a především protilátky proti tTG.

Protilátky proti tTG jsou k nalezení až u 80 % pacientů a při bezlepkové dietě mizí – jejich koncentrace může být proto využita při monitorování dietního režimu.

Velmi specifické jsou již zmíněné IgA endomyziální protilátky, které se objevují v séru minimálně 80 % nemocných s DH a u více než 95 % celiaků. Přítomnost těchto látek koreluje s rozsahem střevního postižení, je však zajímavé, že u některých nemocných s DH nejsou detekovatelné ani v akutní kožní fázi onemocnění.

Pár slov k terapii

Lékem volby jsou dnes sulfony, které působí celosystémově a podávají se v dávce 50–200 mg denně. Účinkují jako inhibitory migrace neutrofilů a odpověď na ně je poměrně rychlá – ke zlepšení kožních projevů dochází už do dvou dní od aplikace. Tyto látky však nebyly primárně vyvinuty pro terapii DH, ale k léčbě lepry; neovlivňují proto intestinální poškození. Při použití sulfonů je třeba dávat pozor na současné užívání nesteroidních antirevmatik a jodidů, které mohou způsobit opětovný výsev DH.

K alternativním způsobům léčby patří sulfapyridin v dávce 0,75–1,5 g/den, popřípadě kolchicin 3× denně. Výjimečně jsou používány také kortikoidy, jakýsi efekt mohou mít i antihistaminika. Základním doporučením je doživotní přísná bezlepková dieta. Při jejím správném dodržování může dojít k výrazné redukci dávkování léků již po 5–12 měsících, u některých pacientů mohou být léky úplně vysazeny. Začínat pouze dietou bez použití dalších léčiv ale příliš nefunguje; kožní projevy totiž ustupují nejdříve po šesti měsících od jejího zahájení. K částečnému zlepšení projevů může vést také elementární dieta (volné aminokyseliny, malá množství triglyceridů a polysacharidy s krátkými řetězci – vyráběné farmaceutickými firmami) a Atkinsonova dieta (nízký příjem sacharidů, utilizace tuků, ketogeneze).

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na odborném sympoziu MyDermatology 2019 v Praze přednesl:
doc. MUDr. Miloslav Salavec, CSc.
Klinika nemocí kožních a pohlavních LF UK a FN Hradec Králové