Z konzistence teoretických dat i klinických zkušeností těží pacienti

Rozestavěná zeď, cihly a ochranné pomůcky pro stavebníky, to byly rekvizity, které dotvářely atmosféru odborného sympozia společnosti Sanofi, jež proběhlo v předvečer letošních Diabetologických dnů v Luhačovicích. Netradiční doprovod pomáhal přednášejícím při stavbě „opěrné“ zdi – zdi z důkazů o účinnosti a bezpečnosti moderních inzulinových analog nejen během kontrolovaných klinických studií, ale také při hodnocení pacientských záznamů velkých populací diabetiků i v reálné klinické praxi u českých pacientů.

Jak vtipně v úvodu sympozia poznamenal doc. MUDr. Martin Prázný, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, pro každou úspěšnou stavbu je potřeba vytvořit pevný základ a používat kvalitní materiál. V oblasti farmakoterapie diabetu jsou jím kvalitní antidiabetické léky, které disponují robustním programem randomizovaných klinických studií (RCT) i průkazem účinnosti a bezpečnosti v široké populaci diabetiků. Očekávání, které navodí slibné výsledky registračních studií, se totiž nemusí v klinické praxi vždy potvrdit. Důvodem reálné nižší účinnosti či bezpečnosti léků může být například fakt, že se studijní populace pacientů z RCT nekryje s profilem pacientů z běžné ambulance a také ani adherence neselektovaných nemocných vždy neodpovídá compliance pacientů zařazených do přísně kontrolovaných klinických hodnocení. Nižší adherence diabetiků v běžné klinické praxi může být dána například nedostatkem důvěry v léčebnou metodu, nežádoucími účinky, výskytem hypoglykemie nebo vyšším doplatkem či odlišnou preferencí pacienta.

Také proto v posledních letech roste význam kvalitních RWE – real world evidence – studií, „těžících“ data z obrovského množství pacientských elektronických záznamů zdravotních pojišťoven nebo registrů, jež umožňují posoudit rizika a benefity dané léčby u širokého spektra různých pacientů v odlišných klinických situacích. Rostoucí význam potvrzuje i zájem o tyto údaje ze strany lékových agentur, jako jsou EMA a FDA,“ připomíná doc. Prázný. Ideální je pak situace, kdy posuzovaná léčba potvrzuje výsledky randomizovaných klinických studií také v běžné klinické praxi. 

V diabetologii se takovou konzistencí dat jak z RCT, tak z RWE studií může pochlubit například bazální inzulin glargin 300 U/ml (Toujeo; Gla-300), který disponuje výsledky několika desítek farmakokinetických, farmakodynamických, RCT a RWE studií či průzkumu registrů jak v oblasti léčby diabetu 1. typu, tak 2. typu. „Z takového stavebního materiálu se již dá postavit velmi kvalitní ,zeď z důkazů‘, o kterou se můžeme opřít při komunikaci s našimi pacienty, když jim vysvětlujeme, jaké benefity mohou z užívání Gla-300 získat,“ vysvětluje doc. Prázný.

Randomizované klinické studie představují pevný základ

Soulad mezi teorií a praxí při podání inzulinu Gla-300 na výsledcích vybraných studií demonstroval MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D., z II. interní kliniky FN u sv. Anny v Brně. Pevný základ pro pomyslnou „zeď z důkazů“ při léčbě inzulinem Gla-300 tvoří RCT studie EDITION 1-4, EDITION JR a JP, dále studie OPTIMIZE, BERGENSTAL, TOP 1, SENIOR a BRIGHT.

Klinický program EDITION, který zahrnoval více než 3 000 pacientů, potvrdil srovnatelnou účinnost (non-inferioritu) inzulinu Gla-300 v porovnání s glarginem 100 U/ml (Lantus) při testování v různých populacích a léčebných režimech (u diabetiků 1. i 2. typu). Zlepšení glykovaného hemoglobinu (HbA1c) po podání inzulinu Gla-300 nebylo ovlivněno pohlavím, rasou, věkem, délkou trvání diabetu (<10 let a ≥ 10 let), hodnotou HbA1c na počátku (< 8 % nebo ≥ 8 %) ani počáteční hodnotou BMI (body mass indexu).

Z výsledků programu EDITION pro léčbu diabetu 2. typu (DM2) vyplývá, že v porovnání s inzulinem Lantus umožňuje inzulin Toujeo efektivní redukci HbA1c s nižším rizikem hypoglykemií (celkově o 25 % nižší výskyt přepočítaný na rok), včetně titračního období během prvních 8 týdnů (o 39 % nižší výskyt přepočítaný na rok). Inzulin Gla-300 má dále vyrovnanější a více prodloužený farmakokinetický a farmakodynamický profil, který umožňuje aplikaci 1× denně při současné možnosti flexibilního podávání (± 3 hodiny) v případě potřeby. Nabízí také nižší variabilitu a pomoc při zmírnění obavy z hmotnostního přírůstku spojovaného s inzulinoterapií.

Randomizované srovnání inzulinů druhé generace

Inzulin Gla-300 byl srovnáván také s inzulinem degludek (iDeg-100). V clampové studii (Bailey TS et al., Diabetes Metab 2018;44:15–21), která porovnávala farmakokinetiku a farmakodynamiku Gla-300 a iDeg-100 (v dávce 0,4 U/kg/den) u diabetiků 1. typu, byla prokázána signifikantně (o 20 %) nižší variabilita glukodynamické fluktuace profilů GIR v rámci jednoho dne a současně stabilnější farmakokinetický profil po podání inzulinu Gla-300 vs. iDeg-100.

Přímé porovnání obou bazálních analog druhé generace u diabetiků 2. typu proběhlo v multicentrické RCT studii BRIGHT (Rosenstock J et al., Diabetes Care 2018;41:2147–2154). U nedostatečně kompenzovaných diabetiků 2. typu, dříve inzulinem neléčených, zajistily jak Gla-300, tak iDeg-100 podobnou úroveň glykemické kontroly při srovnatelném výskytu hypoglykemií v celé studii a v udržovací fázi. Rozdíly ve výskytu hypoglykemií byly však zjištěny během titračního období. V prvních 12 týdnech se při léčbě Gla-300 vyskytlo celkově o 37 % méně hypoglykemií (< 3,0 mmol/l) a o 35 % méně potvrzených nočních hypoglykemií v porovnání s iDeg-100.

Význam hypoglykemie v titračním období

Z retrospektivní analýzy (Dalal MR et al., Adv Ther 2017;34:2083–2092), která zahrnula cca 55 000 diabetiků 2. typu, vyplývá, že u více než třetiny těchto pacientů byl zaznamenán první případ hypoglykemie v 1. měsíci po podání inzulinu a že u nemocných, u nichž se hypoglykemie vyskytla, existuje vyšší pravděpodobnost přerušení léčby inzulinem do 12 měsíců po zahájení inzulinoterapie. „Takové chování známe i ze své praxe. Pokud pacient zažije po podání inzulinoterapie závažnou hypoglykemii, může ho to od této léčby zcela odradit,“ potvrzuje J. Olšovský.

Efektivita a bezpečnost bazálních inzulinů 2. generace v praxi

Data o účinnosti a bezpečnosti Gla-300 v běžné klinické praxi (studijní program DELIVER u diabetiků 2. typu), která na velkých pacientských souborech potvrzují závěry RCT, shrnula v poslední části sympozia MUDr. Jitka Homolová z Diabetologického centra Městské nemocnice Ostrava, přičemž se primárně zaměřila na RWE studie DELIVER D+ a DELIVER Naïve D.

Studie DELIVER D+ (Sullivan SD et al., Diabetes Obes Metab 2018;20:2148–2158) porovnávala glykemickou kontrolu a riziko hypoglykemií u inzulinu Gla-300 U/ml a iDeg-100 v reálné klinické praxi u pacientů s DM2 převedených z bazálních inzulinů první generace (Gla-100 nebo detemir). Zdrojem dat byla databáze Predictive Health Intelligence Environment (PHIE) zahrnující cca 55 milionů pacientů. Pacienti převedení na Gla-300 a iDeg-100 byli vybráni v poměru 1 : 1 metodou PSM (propensity score matching) podle demografických a klinických charakteristik před začátkem sledování. Průměrný pokles HbA1c u pacientů od začátku sledování do 6 měsíců byl porovnatelný v obou léčebných kohortách (Gla-300, resp. iDeg-100). HbA1c <64 mmol/mol dosahovalo shodně cca 44 % v obou skupinách, HbA1c < 53 mmol/mol dosáhlo 15 %, resp. 16 % nemocných převedených na Gla-100, resp. iDeg-100. Převedení na bazální inzulin druhé generace vedlo k významnému poklesu v obou skupinách, nicméně signifikantní byl jen pokles u pacientů převedených na Gla-300.

Průkaz u pacientů bez zkušeností z inzulinoterapie

Retrospektivní observační studie DELIVER Naïve D (Nicholls C et al., Poster 14, prezentován na výzkumném sympoziu ADA, 16.–18. 11. 2018, Washington) hodnotila klinické výsledky z reálné praxe u pacientů s DM2 (databáze PHIE), jimž byla nově podána léčba bazálním inzulinem Gla-300 nebo iDeg-100. Obě kohorty byly díky využití metody PSM (propensity score matching) srovnatelné – průměrný věk nemocných se pohyboval kolem 59 let, v necelé polovině šlo o ženy, BMI dosahovalo 33,5 kg/m2 a HbA1c 9,7 %.

Po 6 měsících inzulinoterapie (iniciální dávka inzulinu byla 22, resp. 21 UI), byl zaznamenán shodný signifikantní pokles HbA1c (na cca 8,0 %) a rozdíl nebyl ani v počtech pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7,0 % nebo < 8,0 %. Obě skupiny byly rovněž bez rozdílu v počtu nebo výskytu hypoglykemií (celkově – 10,3 % vs. 11,1 %; i v počtu hypoglykemií spojených s hospitalizací nebo s návštěvou pohotovosti – 2,0 % vs. 2,5 %) a také byly srovnatelné v podílu pacientů, kteří přerušili léčbu (29,15 % vs. 32,6 %).

Můžeme shrnout, že zkušenosti z reálné klinické praxe prokázaly, že jak převod pacientů z bazálních analog první generace na inzuliny druhé generace, tak iniciální podání bazálních analog druhé generace vedlo ke srovnatelnému zlepšení glykemické kontroly i efektu na snížení výskytu hypoglykemií. Obdobný byl i počet nemocných, kteří tuto léčbu přerušili. Závěry porovnávající Gla-300 a iDeg-100 jsou konzistentní s výsledky jiných již dříve publikovaných studií z reálné praxe, například LIGHTNING a nedávno publikované randomizované klinické studie BRIGHT,“ uzavírá J. Homolová.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 55. diabetologických dnech v Luhačovicích přednesli:
doc. MUDr. Martin Prázný, Ph.D., III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze
MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D., II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny, Brno
MUDr. Jitka Homolová, Diabetologické centrum, Městská nemocnice Ostrava