Výhody fixní kombinace oproti sekvenční aplikaci

Dosažení uspokojivé glykemické kontroly je u mnoha diabetiků 2. typu (DM2) navzdory moderním terapeutickým možnostem svízelné a nedaří se zejména v pozdějších fázích onemocnění. Mezi současné trendy patří časnější podání bazálního inzulinu a jeho kombinování s GLP-1 analogy (glucagon-like peptide-1). To je nyní dostupné i ve fixní kombinaci, například v přípravku iGlarLixi s inzulinem glarginem a lixisenatidem. V čem je fixní kombinace výhodnější oproti sekvenční aplikaci?

Bazální inzulin byl osobám s DM2 tradičně podáván, až když všechny ostatní možnosti selhaly. Nyní se však stále častěji dostává do popředí léčby zejména u pacientů, u kterých se nepředpokládá dobrý efekt perorálních antidiabetik. Bohužel ale jenom asi třetina českých diabetiků léčených bazálním inzulinem dosáhne podle studie DIAINFORM cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA1c) pod 53 mmol/mol a zbytek tak vyžaduje intenzifikaci léčby. Kromě toho recentní guidelines EASD doporučují u „komplikovaných“ diabetiků s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním zařadit do léčby agonisty receptoru pro GLP‑1. Tyto dvě léčebné možnosti lze elegantně spojit ve fixní kombinaci, která v jednom předplněném peru obsahuje jak bazální inzulin, tak GLP-1 analog, čímž terapeuticky zasáhne hned několik patofyziologických příčin diabetu najednou. Účinek GLP-1 analoga je komplexní. Asi třetina jeho efektu pochází z podpory vnitřní sekrece inzulinu, třetina potom z inhibice alfa-buňky a sekrece glukagonu a třetina souvisí s prodloužením doby evakuace žaludku. Lixisenatid patří ve skupině GLP-1 analog mezi krátkodobě působící molekuly a na rozdíl od těch dlouhodobějších u něj z hlediska vlivu na zpomalení vyprázdnění žaludku nedochází k tzv. tachyfylaxi a s tím spojenému dlouhodobému snížení účinnosti.

Fixní kombinace iGlarLixi, když bazální inzulin nestačí

Pokud léčba samotným bazálním inzulinem nevede k uspokojivé kompenzaci, pak nemá smysl dlouho vyčkávat. Pravděpodobnost dosažení cílových hodnot totiž v čase kvůli rezistenci dramaticky klesá. Například podle práce prezentované na kongresu Mezinárodní diabetické federace v roce 2017 (Blonde L et al., IDF Congress, 2017) dosáhla během prvních šesti měsíců po podání bazálního inzulinu uspokojivé kontroly diabetu přibližně čtvrtina nemocných. Pokud se však během jednoho roku nepodařilo dosáhnout cílových hodnot HbA1c, klesla pravděpodobnost dosažení v dalším období jen asi na 3 % za čtvrtletí. U takových nemocných je proto třeba léčbu intenzifikovat.

Tradičně používanou strategií je samozřejmě navýšení dávky bazálního inzulinu či přidání bolusu krátkodobě působícího inzulinu. Intenzifikaci lze ale v současnosti alternativně provádět pomocí fixní kombinace bazálního inzulinu s analogem GLP-1. Od května 2018 je v České republice dostupná fixní kombinace inzulinu glarginu s lixisenatidem (iGlarLixi pod názvem Suliqua). Na trhu jsou k dispozici dvě pera s různým poměrem dávek, fixní kombinace v poměru 2 IU glarginu k 1 μg lixisenatidu (žluté pero) nebo v poměru 3:1 (zelené pero). Aplikuje se jednou denně. Terapeutická indikace iGlarLixi je v kombinaci s metforminem k léčbě dospělých pacientů s DM2 ke zlepšení glykemické kontroly, pokud metformin samotný nebo v kombinaci s jiným perorálním antidiabetikem nebo s bazálním inzulinem tuto kontrolu nezajišťuje. Hrazena je u nás u nemocných se zachovalou sekrecí inzulinu, u nichž kombinace alespoň jednoho perorálního antidiabetika s bazálním analogem inzulinu v denní dávce alespoň 20 IU po dobu alespoň 3 měsíců nevedla ke kontrole HbA1c pod 60 mmol/mol.

Simultánní podání v předplněném peru je výhodnější než sekvenční aplikace

Fixní kombinace poskytuje benefit simultánního podání obou složek. To má oproti sekvenční aplikaci řadu farmakodynamických výhod a navíc vede k lepší compliance nemocných. Přímé srovnání simultánního a sekvenčního podávání bazálního inzulinu a GLP-1 analoga bohužel není k dispozici, dostupná je pouze nepřímá extrapolace dat z prodloužení randomizovaných klinických studií. U nemocných po selhání perorálních diabetik s nově podaným bazálním inzulinem jsou to konkrétně sledovaná ramena studie LixiLan-O a GetGoal Duo-1, ze kterých bylo na základě metody tzv. propensity score matching vybráno 87 párů srovnatelných pacientů ve smyslu věku, stadia diabetu a jeho kontroly a dalších charakteristik a tyto páry byly následně porovnány vůči sobě. Ve skupině s fixní kombinací iGlarLixi bylo dosaženo signifikantně výraznější redukce HbA1c (–1,3 vs. –0,8 %) a cílových hodnot HbA1c dosáhla větší frakce pacientů (79 vs. 51 %) než u nemocných, kteří užívali bazální inzulin a lixisenatid samostatně. Fixní kombinace iGlarLixi měla rovněž lepší vliv na lačnou glykemii a tělesnou hmotnost pacientů, na rozdíl od nemocných se sekvenčním podáváním. Zároveň se objevil i statisticky nesignifikantní trend výraznější redukce postprandiální glykemie. Nemocní léčení pomocí iGlarLixi měli nižší celkovou spotřebu inzulinu (30 vs. 56 IU) a méně často trpěli gastrointestinálními nežádoucími účinky; výskyt hypoglykemií byl srovnatelný.

Také pacienti dlouhodobě léčení bazálním inzulinem profitují ze simultánního podávání

Obdobné srovnání, tentokrát ze sledovaných větví studií LixiLan-L a GetGoal Duo-2, bylo provedeno také pro nemocné, kteří užívali bazální inzulin již dlouhodobě. I zde bylo pomocí propensity score matching vybráno 241 párů. Pacienti léčení iGlarLixi dosáhli také v tomto srovnání lepší glykemické kontroly ve smyslu redukce HbA1c (–1,1 vs. –0,6 %) a více z nich snížilo HbA1c pod cílovou hodnotu (62 vs. 33 %). Z hlediska lačné a postprandiální glykemie a redukce tělesné hmotnosti vykázal iGlarLixi statisticky nesignifikantní superiorní trend. Bazálním inzulinem dlouhodobě léčení diabetici spotřebovali při použití iGlarLixi méně jednotek inzulinu ve srovnání se sekvenčním podáním inzulinu a lixisenatidu (44 vs. 66 IU) a přípravek iGlarLixi byl lépe snášen, opět především ve smyslu gastrointestinálních nežádoucích účinků.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXIV. postgraduálním diabetologickém semináři v Brně přednesl:
MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D.
II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně