Ve znamení totální terapie

V současné medicíně dochází nadále k velmi významným vědeckým posunům. Jedním z nich je změna paradigmatu některých onemocnění, které díky moderní terapii přecházejí z rychle fatálních do chronických až kurabilních. Příkladem může být mnohočetný myelom (MM). Zejména u mladších pacientů lze s výhodou použít tzv. totální terapii (TT), tedy nasazení všech vhodných nejúčinnějších postupů co nejdříve od diagnózy MM. Odpůrci této metody hovoří o riziku vyčerpání dostupných prostředků již v úvodu, bez ponechání „rezervy“ pro salvage. Podle prof. Barta Barlogie z Icahn School of Medicine v Mt. Sinai (New York; USA), který letos v dubnu přijal pozvání k přednesení vyzvaného sdělení v rámci XIV. národního workshopu mnohočetný myelom a Ročního setkání České myelomové skupiny v Mikulově, ale cílem TT není udržovat nemocného v salvage fázi, nýbrž úplně jej vyléčit tak, že už další linie léčby nebude potřebovat. 

MM patří mezi vysoce intraklonálně heterogenní nádory jak z hlediska morfologického, cytogenetického a genomického, tak z pohledu odpovědi na léčbu a následně i dlouhodobého přežití. Podle recentních klinických dat je zřejmé, že se jednotlivé buňky od konkrétního pacienta liší v řadě parametrů, zobrazených například GEP70 molekulárním podpisem. Obzvláště rizikové jsou přitom zejména vzorky, odebrané z fokálních lézí. Právě ty vykazují vysokou míru proliferace a abnormalit karyotypu, stejně jako exprese CD45 a beta-2 mikroglobulinu. Jiné vlastnosti mikroprostředí nádorového stromatu ve fokálních lézích mají přímý vliv na účinnost terapeutických prostředků. Rozdílná je totiž míra adheze leukocytů, imunosuprese nebo angiogeneze, a v konečném důsledku také rezistence k léčivům. Stačí přitom, že nemocný vykazuje vysoce rizikový genomický profil pouze ve fokálních lézích, aby měl srovnatelně špatnou prognózu jako ten, u kterého byly vysoce rizikové buňky nalezeny také v náhodné kostní dřeni. Výhodou TT je zasažení pestrého klonálního spektra během jediné terapeutické intervence.

Totální terapie: dlouhé přežití i se staršími léčivy

Ačkoliv je filosofie TT v léčbě MM velmi pokročilá, klinická data pro její podporu jsou získávána už více než dvě dekády. Předpokladem úspěchu je použití sofistikovaných genových čipů a tím i možnosti podrobné diagnostiky jednotlivých molekulárních subtypů v rámci konceptu personalizované medicíny. Analyzována přitom není pouze genová exprese, ale také epigenetické informace, jako je například míra metylace. Následně je zvolena konkrétní kombinace moderních terapeutických prostředků s cílem zasáhnout nádor na základě jeho biologických vlastností.

Účinnost a bezpečnost tohoto léčebného přístupu byla zhodnocena v sérii klinických studií, počínaje TT1, randomizovanou prací fáze II. Zařazeno zde bylo celkem 231 nově diagnostikovaných nemocných. Studie byla zahájena již v roce 1989, čemuž také odpovídaly tehdy dostupné terapeutické prostředky. Nemocní dostali kombinaci indukčních režimů chemoterapie, zahrnující nejčastěji vysoce dávkovaný melfalan a následně jim byla provedena autologní transplantace kostní dřeně. V rámci udržovací léčby užívali interferon. Kompletní odpovědi se podařilo dosáhnout u 40 % z nich. Součástí TT1 bylo také dlouhodobé sledování, podle něhož 62 pacientů ze souboru přežívalo ještě po 15 letech. Ve studii TT1 se ukázalo, že koncept TT má značný potenciál. Možnosti léčby MM byly samozřejmě oproti těm dnešním značně omezené, přesto se podařilo dosáhnout toho, že řada pacientů přežívala po jejím nasazení v řádu desítek let.

Co zjistily studie TT2 a TT3

Na tato úspěšná zjištění navázala randomizovaná studie TT2, kde byl analyzován především přínos přidání talidomidu do terapeutického režimu nemocných s MM. Součástí jejích závěrů bylo, že thalidomid sice neprodlužoval celkové přežití v rámci celého souboru, po stratifikaci do podskupin ale signifikantně prodlužoval život nemocným s cytogenetickými abnormalitami, kterých byla asi jedna třetina. Randomizovaná práce TT3 byla poté uveřejněna v časopise Blood v roce 2010. V této studii byl hodnocen vliv podávání terapeutického režimu s bortezomibem, talidomidem a dexametazonem. Ukázalo se, že jak celkové přežití, tak čas do nepříznivé události (EFS; Event Free Survival) byly delší při vyšším dávkování terapeutik. I přes vyšší koncentrace léčiv vykazovali nemocní ve studii velmi dobrou míru jejich tolerance. I studie TT3 tak podpořila možnost podávat nemocným s MM již časně od diagnózy vysoce dávkovaný, komplexní terapeutický režim. Ačkoliv míra celkové odpovědi ve studiích TT2 a TT3 byla srovnatelná, trvání celkové odpovědi bylo ve studii TT3 s bortezomibem signifikantně delší. Kromě toho bylo popsáno, že i nemocní, u kterých se nepodaří dosáhnout celkové odpovědi, mají po podávání protokolu s bortezomibem, talidomidem a dexametazonem signifikantně delší čas do progrese (PFS) než kontrolní skupina. Reziduální choroba u těchto pacientů by tak snad mohla být molekulárně podobná spíše monoklonální gamapatii nejasného významu (MGUS) než již rozvinutému MM. Zároveň se napříč klinickými studiemi série TT ukázalo, že z tohoto přístupu benefitují nejen mladší nemocní, ale také ti, kterým již je více než 60 let.

Kdo dosahuje nejlepších výsledků?

Zajímavá je také stratifikace podle molekulárního rizika. Pacienti s MM, který je pomocí GEP-70 hodnocen jako vysoce rizikový, dosahují míry kurability pouze v 15 % případů, ve srovnání s polovinou nemocných v nízce rizikové skupině. Tato data jsou nicméně poněkud předběžná. Moderní látky jsou totiž dostupné příliš krátce na to, abychom měli k dispozici skutečně dlouhodobé sledování. Ačkoliv tak možná bude autologní transplantace kostní dřeně v budoucnosti obsolentní, v současné situaci je zatím její zavrhnutí předčasné. Terapeutické režimy TT totiž ještě bude třeba do jisté míry upravit. Žádoucí je především zkrácení délky léčby bez podstatné ztráty účinnosti, identifikace nemocných, kteří významně profitují z inhibitorů proteazomu a redukce rizika myelodysplastického syndromu a sekundární malignity. Nejlepších výsledků přitom dosahují nemocní, u kterých se povede normalizovat mikroprostředí stromatu kostní dřeně, zhodnocené pomocí genetické analýzy. Pokud se normalizace nezdaří, pak není dostatečné ani dosažení minimální reziduální choroby, neboť zbývající myelomové buňky mají potenciál pro obnovení nádoru.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XIV. národním workshopu mnohočetný myelom a Ročním setkání České myelomové skupiny přednesl:
Prof. Bart Barlogie,
Icahn School of Medicine, Mt. Sinai, New York, USA