Tvrdá fakta o lékových interakcích s přímými antikoagulancii

Proč se vlastně zabývat lékovými interakcemi přímých antikoagulancií (DOACs)? A které z lékových interakcí, s nimiž se lékaři v praxi setkávají, jsou u těchto léčiv klinicky relevantní? Existují rozdíly v expozici (AUC) a v koncentraci při léčbě gatrany či xabany? Jak jsou velké? A jsou mezi jednotlivými DOACs významné rozdíly, co se týká rizika interakcí? A jak ovlivňují výslednou koncentraci DOACs další faktory (renální funkce, věk, farmakogenetická výbava, dávkování či hmotnost pacienta)? Odpovědi na semináři MasterClass 2019 poskytl prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., z Ústavu farmakologie 3. LF UK v Praze.

„Lékové interakce DOACs jsou realitou, o níž se příliš nemluví a o níž většinou ani nevíme,“ konstatuje J. Bultas v úvodu své přednášky a dodává: „Přitom právě lékové interakce jsou při léčbě DOACs nejčastější příčinou krvácení, které vyvolávají v důsledku prohloubení inhibice koagulačních procesů. A naopak snížením účinku léku mohou zvyšovat riziko selhání léčby s následnou trombózou. Přitom ani u těchto moderních léčiv se nejedná o právě vzácné komplikace.“

Přece by lékaři nepředepisovali něco konfliktního!

Lékové interakce antikoagulancií zvyšující riziko krvácení jsou časté zejména u starších pacientů s polypragmazií. Při léčbě warfarinem se objevují u 68 % léčených, u DOACs ve 48 %. A lék s potenciálem lékových interakcí se v medikaci nachází až u 85 % seniorů užívajících antitrombotika (Schneider KL et al., Drugs Aging 2018;35:559–568). Jedná se především o léčiva schopná vyvolávat farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce. V prospektivním výzkumu, který realizovali Sennesael AL et al. (Thromb J 2018;doi:10.1186/s12959-018-0183-3), se zjistilo, že až 50 % z pacientů hospitalizovaných pro krvácení po rivaroxabanové léčbě mělo preskribováno ≥ 1 lék známý svými farmakokinetickými interakcemi (např. amiodaron či diltiazem) a druhá polovina užívala ≥ 1 lék zvyšující riziko krvácení (nesteroidní antiflogistikum, kyselina acetylsalicylová, klopidogrel apod.). Přitom interakce vznikající na farmakodymické bázi (s protidestičkovými léky či nesteroidními antiflogistiky) jsou zpravidla dobře předvídatelné – nemění efektivní koncentraci DOACs, ale potencují jejich efekt. Naopak lékové interakce farmakokinetického typu, které modifikují koncentraci DOACs, se předvídají hůře a jsou i méně očekávané (alterují absorpci léčiva, jeho transformaci na aktivní i inaktivní látky, transport a distribuci v organismu a popřípadě také eliminační procesy, ať již renální či hepatální).

Trocha aspirinu snad nezaškodí

Analýzou studie ARISTOTLE (v níž 24 % subjektů užívalo kromě apixabanu i kyselinu acetylsalicylovou) se zjistilo, že DOACs jsou přeci jen bezpečnější než warfarin i v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou – výskyt hemoragických cévních mozkových příhod (CMP) byl u warfarinizovaných osob výrazně vyšší a častější u nich byl i výskyt velkých krvácení (přičemž se pochopitelně tyto komplikace s nižší četností objevovaly u osob, jimž kromě antikoagulancia kyselina acetylsalicylová podávána nebyla).

„Přitom u xabanů i dabigatranu existuje přímý vztah mezi podanou dávkou a účinností i bezpečností a zásadní je koncentrace léčiva v organismu,“ upozorňuje J. Bultas a s odkazem na zdroj Connolly SJ et al. (N Engl J Med 2009;361:1139–1151) upřesňuje: „Rozdíly v účinnosti různých dávek DOACs se hodnotily například ve studii RE-LY při denní dávce dabigatranu 2× 110 mg denně vs. 2× 150 mg – rozdíl v dávce činil 36 %, rozdíl v koncentraci 41 % (trough) a úměrně tomu došlo u vyšší dávky k redukci CMP, a tedy ke zvýšení účinnosti o 30 %. Ale také ke snížení bezpečnosti, a tedy častějším krvácením o 20–30 %.“ Ještě výraznější vztah byl zjištěn ve studii ENGAGE AF-TIMI 48 s edoxabanem, kde silnější dávka byla o 100 % vyšší (2× 60 mg vs. 2× 30 mg) a po jejím podávání došlo oproti nižšímu dávkování ke zvýšení účinnosti o cca 30 %, avšak ke snížení bezpečnosti léčby o 60–90 % (Ruff CT et al., Lancet 2015;385:2288–2295).

A co třezalka?

„Neméně významný vliv na dostupnost léčiv, jejich eliminaci a tak i účinnost mají interakce se souběžně podávanými substráty, inhibitory či induktory metabolizačních systémů a transportérů na úrovni enterocytu, hepatocytu i tubulární epitelie nefronu. Také těchto nebezpečí by si měl být indikující lékař vědom, a to i u DOACs,“ říká pozorně naslouchajícím kolegům J. Bultas a jako zkušený farmakolog je informuje: „Apixaban i rivaroxaban jsou substráty systémů P-gp a CYP3A4, což znamená, že eliminaci těchto léčiv budou tlumit souběžně podávané inhibitory (verapamil, diltiazem, felodipin, amiodaron, propafenon, telmisartan, paroxetin, klaritromycin a flavonoidy z citrusů), a naopak eliminaci NOACs budou zvyšovat induktory (spironolakton, dexametazon či hyperforin v třezalce tečkované).“ Každopádně látek vykazujících možné lékové interakce s DOACs je několik desítek (Mavrakanas TA et al., Swiss Med Wkly 2015; 145:w14081).

Kdy zvážit záměnu za jiné DOAC?

Absorpci a efektivní koncentraci některých přímých orálních antikoagulancií snižuje i změna acidity žaludku (u dabigatranu o cca 50 %) a při komedikaci s inhibitory protonové pumpy je u nich tak záhodno uvažovat o volbě jiného DOAC (Kuwayama T et al., J Arrhythm 2017;33:619–623 nebo Bolek T et al., Am J Ther 2017;doi: 10.1097). Souběžná léčba se středně silnými inhibitory systému P-gp (verapamil, klaritromycin) může dostupnost dabigatranu zvýšit o 50–90 % (Mendell J et al., Am J Cardiovasc Drugs 2013;13:331–342 nebo Lessire S et al., Biomed Res Int 2014; doi:10.1155/2014/616405) a v případě silných inhibitorů (ketokonazol, cyklosporin, itrakonazol a dronedaron) je jeho kombinování kontraindikováno.

„Klinický význam interakcí s jinými léčivy se projeví zejména při souběhu s dalšími faktory ovlivňujícími expozici – například při nízké hmotnosti nemocného, snížené clearance kreatininu – či při vyšším riziku krvácení,“ uvádí k problematice lékových interakcí DOACs J. Bultas a potenciál xabanů v tomto ohledu komentuje následovně: „Absorpce apixabanu, rivaroxabanu a edoxabanu je nezávislá na pH a souběžné podávání se středně silnými inhibitory systému P-gp/CYP3A4 zvýší jejich dostupnost i koncentraci o 30–60 %. V těchto případech je tedy nutno zvážit další faktory léčby a popřípadě přikročit k redukci dávky DOAC. Kombinování apixabanu a rivaroxabanu se silnými inhibitory (například s azolovými antimykotiky či inhibitory HIV proteázy) se nedoporučuje. U silných induktorů tohoto systému se kombinace s apixabanem doporučuje využívat s opatrností u osob s fibrilací síní a kombinování se nedoporučuje u žilního tromboembolismu.“

V závěru svého poutavého sdělení J. Bultas říká: „Co se týká rizika spojeného s lékovými interakcemi DOACs, mezi jednotlivými zástupci na úrovni metabolických a transportních systémů zásadní rozdíl není. Kontraindikovány jsou kombinace se silnými inhibitory či induktory CYP3A4/P-gp a klinicky významné mohou být kombinace se středně silnými inhibitory (amiodaron, verapamil) – ty se uplatní zejména u dalších stavů zvyšujících expozici (u starších osob, při redukci clearance kreatininu nebo nižší hmotnosti pacienta).“

(red)