Tlučte na poplach – otcové stárnou, spermie stárnou

V průmyslově vyspělých zemích se střední věk otců neustále zvyšuje. A s tím bohužel také jejich expozice neblahým vlivům okolního prostředí, poškozování spermií, biologické stárnutí gamet i fragmentace DNA a počet chyb při její transkripci. Plodnost mužů i žen s postupujícím věkem samozřejmě klesá (u žen s nastupujícím přechodem skokově k nule). Mužskou plodnost ve vyšším věku ovlivňuje zdravotní stav a u starších otců se častěji objevuje postižení potomků i větší komplikace při (přirozeném či umělém) oplodnění vajíčka. Dramatický rozdíl je již mezi 25letým organismem a 35letým „mladíkem“! Nemluvě o 60letých „rozsévačích“.

Systematický přehled dat z let 1973–2011 a meta-regresní analýzu koncentrace spermií dle fertility a geografického regionu zpracovali Levine H et al. (Hum Reprod Update, 2017; 23: 646-659). Zjistili, že za posledních 40 let se v ejakulátu snížila koncentrace spermií o 40–60 %. Z údajů World Bank z let 1960–2013 vyplývá, že celková míra fertility (TTR) se v Evropské unii, Japonsku i Spojených státech amerických dlouhodobě pohybuje pod úrovní dostatečnou pro zachování populace (http://databank.worldbank.org). Výskyt reprodukčních poruch a klesající trend plodnosti je u mužů ve vyspělých evropských zemích ovlivňován i životním prostředím (Skakkeback NS et al., Physiol Rev, 2016).

Vstávej semínko holala

Fertilita ženy ve 35 letech klesá oproti 25leté na polovinu, ve 38 letech na 25 % a po čtyřicítce až pod 5 %. Guidelines Evropské urologické společnosti (EAU) z roku 2017 (https://uroweb.org/guidelines/male-infertility) doporučují při vyhodnocování plodnosti partnerského páru důkladné vyšetření obou pohlaví a analýzu prognostických faktorů infertility muže, mezi nimiž je uváděn i věk ženy. Věk muže pokoušejícího se o oplodnění partnerky se však v doporučeních bohužel v úvahu nebere, ačkoliv může hrát významnou roli. Jeho zvyšování sice nepředstavuje absolutní bariéru pro úspěšné početí potomka, nese však s sebou vyšší riziko neúspěchu při oplodnění i výskytu případných zdravotních komplikací u počatého dítěte. U žen se považuje za hranici významného zvýšení nepříznivých reprodukčních vlivů věk 35 let, u mužů žádný takový limit konsenzuálně stanoven nebyl (Ramasamy R et al., Fertil Steril, 2015). S jistou rezervou je možné v této souvislosti přihlédnout ke zjištěním v rámci Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood (Ford WC et al., Hum Reprod, 2000), která zjistila, že oproti mladším 25 let věku vykazují již muži ≥ 35 let o 50 % nižší pravděpodobnost početí dítěte v období 12 měsíců sledování (a to i po adjustaci dat s ohledem na věk partnerky).

V USA přitom věk otců mezi lety 1972 a 2015 (n = 184 867 480 porodů) vzrostl ve všech etnických skupinách a jeho střední hodnota se zvýšila z 27,4 na 30,9 roku (Khandwala YS et al., Hum Reprod, 2017). Ve vyspělých evropských regionech (data: Anglie a Wales) je situace obdobná – v roce 1993 bylo 25 % otců živě narozených dětí ve věku 35–54 let, v roce 2003 jejich podíl činil již 40 % (Bray I et al., J Epidemiol Community Health, 2006).

Muži plodí do 100 let

Vzhledem k fyziologickým rozdílům mezi pohlavími (ukončení produkce oocytů u ženy, avšak nekončící tvorba spermií u muže), odkládání rodičovství na později (po vybudování zázemí a kariéry) a s neustálým stárnutím potenciálních otců jsou lékaři konfrontováni s novými riziky spojenými s vyšším věkem zúčastněných osob i kvalitou jejich genetického materiálu. Fertilitu starších mužů mohou limitovat i jejich komorbidity (hypertenze, hyperplazie prostaty, hypogonadismus či deprese) i s nimi související chronická farmakoterapie. Ovšem i u těch uspokojivě fertilních se zvyšuje chybovost spermatogeneze s počtem realizovaných dělení buněk a proběhlých chromozomálních replikací. Pokud u 15letého chlapce proběhla replikace chromozomů 35×, u muže ve věku 50 let to bylo již 840× (Conti SL et al., Asian J Androl, 2016).

Systematické přehledy a metaanalýza 90 studií (n = 93 800) ukázaly, že během stárnutí dochází u mužů ke změnám důležitých parametrů semene, především jeho objemu, progresivní motility spermií a fragmentace v nich obsažené DNA (Rolf C et al., Andrologia, 2002; Hauser R et al., Semin Reprod Med, 2006; Kong A et al., Nature, 2012; Johnson SI et al., Ageing Res Rev, 2015), i když konkrétní příčiny těchto jevů doposud nejsou známé. Vyšší věk muže není spojen jen s nižší plodností (Hasan MA et al., Fertil Steril, 2003), častějšími spontánními aborty (Slama R et al., Am J Epidemiol, 2005) a předčasnými porody (Oldereid NB et al., Hum Reprod Update, 2018), ale i s vyšší frekvencí spontánních genetických a genomických mutací, což může vést ke tvorbě chromozomálně nevyvážených gamet a postižení potomstva (Herati AS et al., Fertil Steril, 2017).

Americká asociace reprodukční medicíny (ASRM) loni publikovala na základě výzkumu (Jenkins T et al., University of Utah, USA) známek charakteristických metylací určitých regionů DNA ve spermiích (silně korelujících s věkem organismu) kalkulátor pro hodnocení biologického stáří mužských gamet. Je zajímavé, že na rozdíl od nekuřáků vykazují u dlouhodobých kuřáků linie zárodečných buněk o 11,4 % vyšší biologické stáří, než jaký je chronologický věk jejich nositelů.

„Hlavně ať je to zdravý…“

S vyšším věkem otce se tak naneštěstí pojí i vyšší pravděpodobnost nepříznivého genetického postižení potomstva, tedy výskyt chromozomálních abnormalit a jednojaderných variant (zodpovědných za sporadické případy výskytu autosomálně děděných onemocnění). Silnou korelaci s ním vykazuje například achondroplazie, osteogenesis imperfecta, Apertův, Pfeifferův, Crouzonův a Marfanův syndrom, neurofibromatóza (NF-1) i další vady (Nybo Andersen AM et al., Fertil Steril, 2017), a pravděpodobně do jisté míry i trisomie 21 (Downův syndrom), schizofrenie a porucha autistického spektra (Oldereid NB et al., Hum Reprod Update, 2018 Feb 15).  V důsledku poškození otcovské DNA dlouhodobou expozicí vnějšímu prostředí nebo de novo vzniklých mutací v zárodečných buňkách je u dětí starších otců pozorován častější a dřívější výskyt malignit (Crow JF et al., Science, 2003; Marcotte ER et al., Paediatr Perinat Epidemiol, 2017).

Ačkoliv etická komise ASRM silně nedoporučuje implantovat embryo ženám starším 50 let, u mužů žádný limit (ani pro poskytnutí spermií při umělém oplodnění) zmiňován není. Přesto by se otcové ve vyšším věku (a jejich lékaři) měli zamýšlet nad zvýšeným rizikem pro jejich partnerku během těhotenství i pro případné potomstvo – nejen, co se týká přežití a hrozby vrozených vad, ale i z důvodu potenciálně nedostatečné fyzické a psychické podpory ze strany stárnoucích rodičů či jejich pravděpodobnější brzké ztráty (Braverman AM et al., Fertil Steril, 2017).

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 33. výročním kongresu Evropské urologické společnosti EAU v Kodani přednesl:
Dr. Andrea Salonia, PhD, FECSM
Universita Vita-salute San Raffaele, Milano, Itálie