Terapeutické monitorování hladin léku u IBD rozhodně není zbytečnost!

Terapeutické monitorování léčby může poskytnout významné údaje o jejím průběhu, souvislostech mezi hladinou léčivého přípravku a odpovědí na jeho podání i velmi efektivně léčbu adaptovat u individuálního pacienta, samozřejmě se zohledněním existujících specifik a důkazů. A možná se ukáže, že v této oblasti budou muset být lékaři proaktivní.

Terapeutické monitorování léčiv (TDM) je součástí klinické farmakologie, a jak název napovídá, zabývá se průběžným stanovováním koncentrace léčiva v organismu a jejím vztahem k ovlivnění průběhu nemoci. Většinou se zaměřuje na léky s úzkým terapeutickým oknem a jeho cílem je zlepšení péče cestou optimalizace dávky podávaného přípravku, pro niž existují klinické zkušenosti nebo kde klinické studie prokázaly zlepšení léčebných výsledků (Marshall et al., Clinical Chemistry, 2008).

Tuto metodu je možné samozřejmě využít pro sledování compliance pacienta při doma podávané (s.c.) léčbě, ale s výhodou i pro další rozhodování lékaře o léčebném postupu. Není třeba připomínat, že hladiny léčiv je důležité stanovovat po jejich ustálení a u biologik je třeba počítat i s (někdy opožděnou) produkcí a aktivitou protilátek. V praxi se při opakovaných měřeních nesmí zapomínat na to, že koncentrace léčiv po podání kolísají (klesají) a odběry je třeba provádět ve vhodném a reprezentativním odstupu od aplikace léčiva. Zjištěná hladina by se také měla pokud možno vztahovat k výchozí hodnotě individuálního pacienta.

Vstupní údaje pro vyhodnocení koncentrace léku v krvi pacienta metodami TDM závisí na několika aspektech souvisejících s konkrétním jedincem (věk, pohlaví, tělesná hmotnost, klinický stav, doprovodná léčba), na podaném léku (načasování a frekvence podávání, aplikační cesta, podaná dávka) a také na použité analytické metodě (Elisa vs. Prometheus). Objektivitu výsledku dovedou také ovlivnit protilátky vytvořené v těle proti podanému léčivu (TDM Executieve Committee, 2004; Burton et al., Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, 2006).

Nic není až tak růžové

Protilátky vznikající proti podanému léku (infliximabu) mohou ovlivnit jeho clearance, a tak i aktuální hladinu léčiva, podobně jako i tělesná hmotnost pacienta, jeho hladina albuminu či doba od podání infuze/injekce (Brandse, IBDJ, 2017). I při dosahování správné hladiny infliximabu v indukční fázi léčby (10 µg/ml) se zaznamenávají inter-individuální rozdíly, někdy i statisticky významné (Ungar, APT, 2016) a důležitost optimalizace dávky u konkrétních pacientů s ulcerózní kolitidou (UC) si už vyžádala i sestavení systematického přehledu (Hindryckx, APT, 2017), byť bude ještě třeba provést další prospektivní výzkumy. Metody TDM také přispěly ke zjištění, že protilátky komplikují průběžné dosažení hladin alespoň 3–7 µg/ml v udržovací léčbě IBD, a to i přes variabilitu zařazovaných pacientů (IBD/CD/UC), zvolených endpointů i rozdíly v metodologii (Levesque, APT, 2014; Yanai, CGH, 2015; Vande Casteele, Gut, 2015; Papamichel, CGH, 2016). TDM byla cenná i pro odhalení fenoménu „stropu účinnosti“, kdy další zvyšování dávky u pacientů s IBD (n = 78) nad 10–12 µg/ml infliximabu či adalimumabu není spojeno s výraznějším hojením sliznice (Ungar, CGH, 2015). Zajímavé hodnoty poskytla TDM u adalimubamové terapie IBD, kdy se určité dávky typicky pojily s klinickou remisí (> 4,5–5,85 µg/ml), endoskopickou remisí (> 7,5–10 µg/ml) a histologickou remisí (> 7,8 µg/ml), byť zatím není jasné, zda totožné hodnoty platí pro CD i UC (Imaeda, Gastroenterol, 2013; Yarur, IBDJ, 2016).

U vedolizumabu byl vztah mezi kvartily dávkování a klinickou remisí prokázán ve studiích Gemini 1 a 2, i když byl výraznější u UC než CD. V autorčině izraelském prospektivním hodnocení 106 po sobě následujících pacientů s vedolizumabem byla prokázána určitá slabá statistická souvislost mezi hladinami léčiva dosaženými v 6. týdnu léčby a klinickou remisí i hodnotami CRP, při udržovací léčbě pouze s CRP (endoskopické vyšetřování se však neprovádělo). Protilátky proti tomuto léku se objevily v 17 % případů (v indukční fázi), resp. ve 3 % případů (v udržovací fázi léčby), nebyla však pozorována žádná spojitost s poklesem účinnosti. Zajímavé je, že ačkoli vyšší dávka vedolizumabu byla spojena s vyšším procentem klinických remisí, jejich nejnižší podíl nevykazovalo (p = 0,025) nejnižší dávkování (první kvartil). Vysvětlením by mohla být nabízená teorie nasycení integrinových receptorů již nižšími dávkami léku a možná následná nižší účinnost léčby po následném zvýšení dávkování (Parikh, IBDJ, 2012). Tedy i využívání TDM u vedolizumabu může být složitější a specifičtější – další výzkumy jeho působení na buněčné úrovni nicméně probíhají, aby bylo možné při manipulaci s dávkováním jeho účinnost úspěšně predikovat a dále optimalizovat.

Budeme proaktivní?

Aktivní přístup při léčbě IBD (intenzifikace léčby při nedostatečné odpovědi) je nabíledni, byť nad určitou dávku již není doprovázen klinickým benefitem. V současném světě je však moderní být proaktivní. Ve farmakoterapii IBD by to znamenalo, že i když je pacient v klinické remisi na „příliš nízké“ dávce, přistoupí se i tak k eskalaci léčby (dávky či intervalu). Příliš důkazů o klinické nebo finanční výhodnosti tohoto přístupu sice prozatím neexistuje (Amiot et al., Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2015; Vaughn, IBDJ, 2014), nicméně jsou již k dispozici impresivní výsledky nové americké práce (Papamichel et al., CGH, 2017), které po retrospektivní analýze nerandomizovaných pacientů s IBD (n = 260) ukazují, že díky proaktivnímu přístupu monitorace byla zaznamenána nižší produkce protilátek proti infliximabu, méně selhání léčby, méně operačních řešení i méně hospitalizací. Prospektivní sledování kohorty ještě stále probíhá a uvidíme, jak budou vypadat další výsledky a zda proaktivní intenzifikační přístup najde své místo i v terapii pacientů, kteří se „cítí dobře“. Klinická remise samozřejmě není konečným cílem léčby IBD a možná by tento algoritmus mohl vést k efektivnějšímu dosahování i ještě ambicióznějších výsledků.

 

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 10. ročníku sympózia Biologická léčba 2017 v Praze přednesla:
Dr. Bella Ungar
Sheba Medical Center, Ramat Gan, Izrael