Světlé zítřky s 2. generací inzulinových analog

Inzulinoterapie je spojena s celou řadou úskalí, z nichž na první místo patří hypoglykemie a obavy z nich. Tato zátěž řadu nemocných limituje při dosahování cílových hodnot kontroly diabetu, a mnohdy vede dokonce k přerušení léčby. I z těchto důvodů jsou v centru pozornosti diabetologů klinická hodnocení, která se zaměřují na potenciál tzv. 2. generace inzulinových analog, k nimž vedle inzulinu degludek patří i koncentrovaný inzulin glargin 300 U/ml. Jakou účinnost a bezpečnost prokázaly v reálné klinické praxi a jak dopadlo první „head to head“ porovnání obou uvedených inzulinů?

Jak bylo uvedeno výše, k největším obavám pacientů s diabetem, zejména v počátečním období úprav dávky léků, patří hypoglykemie. Retrospektivní analýza (n = 55 608) prokázala, že u 4,5 % pacientů s diabetem 2. typu (DM2) se vyskytla hypoglykemická příhoda během prvních 6 měsíců po zahájení léčby bazálním inzulinem a u více než třetiny těchto nemocných se vyskytl první případ hypoglykemie v 1. měsíci po podání inzulinu. U pacientů, u nichž se vyskytla hypoglykemie, existuje vyšší pravděpodobnost přerušení inzulinoterapie do 12 měsíců od jejího zahájení, a u nemocných, u nichž se vyskytla hypoglykemická příhoda během doby kratší než 6 měsíců od zahájení léčby bazálním inzulinem, je kromě zvýšeného rizika přerušení léčby i zvýšené riziko hospitalizace nebo návštěvy lékařské pohotovosti. Rostou též náklady na diabetologickou a celkovou zdravotní péči.

Proto je třeba, aby iniciační a titrační fáze probíhaly pokud možno hladce. Jejich jednoduchý a bezpečný způsob může navíc významně přispět k odstranění obav pacientů a ke zlepšení jejich adherence k léčbě.

Studie LIGHTNING a DELIVER D – odraz reálné praxe

Studie pod názvy LIGHTNING a DELIVER D jsou součástí výzkumného programu, v němž byl porovnáván inzulin glargin 300 U/ml (Gla-300) a inzulin degludek (IDeg). Obě studie jsou retrospektivní a observační a vycházejí ze dvou rozdílných amerických databází elektronických medicínských záznamů (tzv. RWE – real world evidence). Ke statistické analýze byly použity ověřené metody (propensity score matching) umožňující porovnání dvou velmi podobných souborů, což minimalizuje možné zkreslení.

Studie LIGHTNING porovnávala výskyt závažných hypoglykemických příhod u pacientů převedených z libovolného bazálního inzulinu na Gla-300 nebo jiný srovnatelný inzulin (IDet – detemir, IDeg). Vyplynulo z ní, že počet závažných hypoglykemií byl signifikantně nižší u pacientů převedených z jakéhokoli bazálního inzulinu na Gla-300 oproti převedení na inzulin glargin 100 U/ml (Gla-100) či IDet a porovnatelný při převedení na Gla-300 oproti IDeg. Pokles glykovaného hemoglobinu (HbA1c) byl srovnatelný ve všech třech sledovaných skupinách (Gla-300 vs. Gla-100, Gla-300 vs. IDet a Gla-300 vs. IDeg), rozdíly mezi skupinami nebyly statisticky významné (0,50–0,89 %).

Studie DELIVER D pak sledovala nemocné převáděné z Gla-100 na Gla-300 nebo IDeg a hodnotila výskyt hypoglykemií po 6 měsících po převedení. V obou skupinách byla snížena hodnota HbA1c, v obou kohortách došlo po převedení ke snížení výskytu hypoglykemií, přičemž výskyt hypoglykemií byl v obou skupinách srovnatelný, a srovnatelný byl i výskyt hypoglykemií souvisejících s hospitalizací či návštěvou lékařské pohotovosti.

Studie BRIGHT – první randomizované head to head srovnání

S velkým zájmem byla očekávána především prezentace výsledků randomizované klinické studie BRIGHT, která probíhala v 158 centrech v 16 zemích včetně ČR a jako první srovnávala head to head účinnost a bezpečnost bazálních inzulinových analog 2. generace Gla-300 (n = 466) vs. iDeg-100 (n = 463).

Do studie byli zařazeni pacienti s DM2 nedostatečně kontrolovaní, léčení perorálními antidiabetiky s agonisty receptorů pro GLP-1 nebo bez nich. Studie se skládala z úvodního titračního období 0–12 týdnů a poté 12týdenního udržovacího období. Pacienti pokračovali v neinzulinové léčbě po celou dobu studie, Gla-300 i IDeg-100 byly podávány 1× denně mezi 18. a 20. hodinou, v úvodních dávkách stanovených dle SPC 0,2 j/kg (Gla-300), respektive 10 j (IDeg-100). Dávka inzulinu byla titrována nejméně jednou týdně dle cílové hodnoty selfmonitoringu glukometrem (SMPG, selfmonitoring of plasma glucose) nalačno 4,4–5,6 mmol/l bez hypoglykemie. Titrace se prováděla s cílem dosáhnout cílové hodnoty SMPG v průběhu 8–12 týdnů po randomizaci. Výchozí charakteristiky pacientů i výchozí léčba před randomizací byly v rámci sledovaných skupin srovnatelné.

Primárním cílem studie zaměřeným na účinnost bylo prokázat noninferioritu v účinnosti inzulinu Gla-300 oproti inzulinu degludek 100 na změnu koncentrace HbA1c od výchozí hodnoty do 24. týdne. Sekundární cíle zaměřené na účinnost zahrnovaly změny v hodnotách FPG (fasting plasma glucose), SMPG nalačno a glykemickou variabilitu v osmibodovém profilu SMPG od výchozí hodnoty do 24. týdne. Parametry zaměřené na bezpečnost pak sledovaly incidenci a přepočet výskytu příhod na rok u potvrzených hypoglykemií (≤ 3,9 mmol/l a < 3,0 mmol/l) po celou dobu studie, v průběhu týdne 0–12 (titrační fáze) a týdne 13–24 (udržovací fáze), jakož i nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě.

Účinnost a výskyt hypoglykemií byly srovnatelné, vyjma titrační fáze

U inzulinem dříve neléčených pacientů s nedostatečně kompenzovaným DM2 zajistila inzulinová analoga Gla-300 a IDeg-100 srovnatelnou úroveň kontroly glykemie (průkaz noninferiority ve snižování HbA1c) – po 24 týdnech bylo v obou skupinách dosaženo poklesu HbA1c o 1,6 %, srovnatelnou úroveň glykemické variability pro 24hodinový SMPG a SMPG nalačno u obou léčených skupin. V obou kohortách došlo po 24 týdnech léčby k mírnému a opět srovnatelnému zvýšení hmotnosti (2,0 kg u Gla 300 vs. 2,3 kg u IDeg), přestože průměrná dávka inzulinu byla ve skupině s Gla-300 na konci studie mírně vyšší (0,11 U/kg).

Hodnocení celého sledovaného období i udržovací fáze ukázalo srovnatelný výskyt potvrzených hypoglykemických příhod (≤ 3,9 mmol/l a < 3,0 mmol/l) jak během dne (24 hodin), tak v nočních hodinách.

Během titračního 12týdenního období však byla u pacientů léčených inzulinem Gla-300 zaznamenána četnost (příhoda/pacient/rok) hypoglykemií nižší o 23 % (≤ 3,9 mmol/l), resp. o 43 % (≤ 3,0 mmol/l) než u pacientů léčených IDeg-100; incidence hypoglykemie byla při podání Gla-300 nižší o 26 % (≤ 3,9 mmol/l), resp. o 37 % (≤ 3,0 mmol/l) vs. IDeg-100 (p < 0,05). Kromě uvedeného rozdílu v titračním období byly ostatní parametry v obou větvích srovnatelné.

Potvrzené hypoglykemie se vyskytovaly nejčastěji v době mezi 6. až 10. hodinou, přičemž jejich výskyt v době mezi 4. až 14. hodinou byl u Gla-300 nižší než u IDeg-100. Pokud jde o nežádoucí účinky terapie, nebyla zjištěna žádná specifická rizika z pohledu bezpečnosti léčby a výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách srovnatelný. V průběhu sledování se vyskytlo 1 úmrtí na adenokarcinom tlustého střeva (ve skupině Gla-300) a během celé studie se vyskytla jen jedna epizoda závažné hypoglykemie.

EBM data u Gla-300 jsou konzistentní s RWE

Souhrnně lze uvést, že koncentrovaný bazální inzulinový analog 2. generace glargin 300 U/ml má dnes k dispozici soubor konzistentních důkazů jak ze studií typu RWE (real world evidence), tak ze studií randomizovaných. Snížené riziko hypoglykemií v období, kdy probíhá intenzivnější titrace inzulinu, může napomoci vybudovat důvěru pacientů ve schopnost začít léčbu bazálním inzulinem a správně jej titrovat, s menší obavou z hypoglykemií. To může pozitivně ovlivnit jejich adherenci k léčbě.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na kongresu Technologie v diabetologii v Plzni přednesl:
doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D.
III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze