Studie FOURIER: opravdu velmi dobré zprávy!

Studie FOURIER, jako vůbec první ukončená mortalitní studie s inhibitorem PCSK9, prokázala klinicky významný kardiovaskulární (KV) benefit přidání evolokumabu ke stávající terapii statiny. Tento léčebný postup významně redukuje riziko KV příhody díky razantnímu snížení koncentrace LDL cholesterolu, a sice na střední hodnotu 0,78 mmol/l. Tento efekt se s postupem času navíc rozvíjí a riziko v delším horizontu dále klesá. Vzhledem k překvapivě rychlému dosažení plánovaných cílů byla původně čtyřletá studie ukončena již po dvou letech. Ve vzduchu se vznáší i empiricky podložená očekávání ještě pozitivnějších výsledků u „běžných“ pacientů v klinické praxi.

Evolokumab je plně humánní monoklonální protilátka, která inhibuje proprotein konvertázu subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9), čímž snižuje hladiny LDL cholesterolu (LDL-c) až o 60 %. Prof. MUDr. Radek Pudil, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky LF UK a FN v Hradci Králové komentuje: „Na rozdíl od monoklonálních protilátek jiných typů má tento léčivý přípravek velmi příznivý profil nežádoucích účinků, což je pravděpodobně způsobeno právě vhodnou konstrukcí účinné molekuly plně humánního původu. Například produkce protilátek vůči evolokumabu byla během studie zaznamenána jen výjimečně a neutralizující protilátky se nevytvářely vůbec.“ Doposud však nebylo potvrzeno, zda podobné látky preventivně ovlivňují riziko výskytu kardiovaskulárních (KV) příhod, ačkoliv se LDL-c považuje za dostatečně ověřený a ovlivnitelný rizikový faktor KV onemocnění. Data z klinických výzkumů inhibitorů PCSK9 fáze II a III s delší dobou následného sledování subjektů nicméně na významné snížení rizikových KV parametrů poukazovala (Sabatine MS et al., N Eng J Med 2015; Robinson JG et al., N Eng J Med 2015).

Globální, riziková a optimálně léčená populace

K ověření KV benefitů byla designována studie FOURIER, a sice jako randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení, jehož primární endpoint byl složen z úmrtí z KV příčin, výskytu infarktu myokardu (IM), cévní mozkové příhody (CMP), hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris nebo nutnosti provedení koronární revaskularizace. Klíčový sekundární složený endpoint zahrnoval jen smrt z KV příčin, IM nebo CMP. Byli do ní zařazeni nemocní trpící aterosklerotickým postižením cév a s hladinou LDL-c ≥ 70 mg/dl (1,8 mmol/l) na statinové léčbě. Experimentální skupině byl podkožní injekcí podáván evolokumab (v dávce buď 140 mg každé 2 týdny, anebo 420 mg 1× měsíčně), kontrolní skupině, kromě standardní léčby, i placebo.

Střední věk zařazených pacientů byl 63 let, přičemž 24,6 % z nich bylo ženského pohlaví. Celkem 81,1 % prodělalo IM, 19,4 % mělo v anamnéze nehemoragickou cévní příhodu a 13,2 % vykazovalo přítomnost symptomatického onemocnění periferních arterií. Medián doby jejich následného sledování činil 2,2 roku.

V době randomizace bylo 69,3 % pacientů léčeno vysoce intenzivní statinovou terapií (definovanou dle společných doporučení American College of Cardiology a American Heart Association (Stone NJ, et al., ACC/AHA Guidelines, Circulation 2014). Podíl užívání léčiv k sekundární prevenci byl mezi subjekty vysoký, při zařazení do studie bylo celých 92,3 % pacientů antikoagulovaných, 75,6 % užívalo beta blokátor a 78,2 % ACE inhibitor nebo antagonistu receptorů AT1 pro angiotenzin II (sartan), antagonistu aldosteronu či obojí.

Studie se zúčastnilo celkem 27 564 pacientů (6,6 % v Latinské Americe, 13,9 % v Jižní Africe a Tichomoří, 16,6 % v Severní Americe, a 62,9 % v Evropě, přičemž 2 221 osob bylo zařazeno v České republice). Prof. MUDr. Miroslav Souček CSc., přednosta II. interní kliniky FN u sv. Anny v Brně to velmi kvituje: “Rozhodně je velmi dobré, že se jedná o vskutku globální výzkum, a nejen například o americkou populaci. Celkem se na studii po celém světě podílelo 49 zemí. A její výsledky jsou doslova úžasné.“

Doslova úžasné výsledky

Po 48 týdnech léčby se střední hladina LDL-c v evolokumabové skupině oproti kontrole snížila o celých 59 %, a sice ze střední koncentrace 92 mg/dl (2,4 mmol/l) na počátku studie k úrovni 30,0 mg/dl (0,78 mmol/l),(p < 0,001). V porovnání s výsledky větve s pasivní léčbou evolokumab významně snížil riziko sledované primárním endpointem (1 344 pacientů [9,8 %] vs. 1 563 osob [11,3 %]; HR 0,85; 95% interval spolehlivosti [CI], 0,79-0,92; p < 0,001) i klíčovým sekundárním cílem (816 osob [5,9 %] vs. 1 013 [7,4 %]; HR 0,80; 95% CI, 0,73–0,88; p < 0,001). Výsledky byly konzistentní ve všech analyzovaných podskupinách, včetně podskupin sestavených dle věku, pohlaví a typu aterosklerotického vaskulárního onemocnění. Benefit evolokumabové léčby byl konzistentní v obou dávkovacích schématech, při různých intenzitách statinové léčby a bez ohledu na souběžnou léčbu ezetimibem.

Účinek vedoucí ke snížení hladiny LDL-c s postupem času neopadá. „Naopak, redukce rizika během léčby se dále stupňuje,“ komentuje výsledky studie hlavní investigátor Marc S. Sabatine, z Harvard Medical School v Bostonu. Konkrétně snížení rizika sekundárního složeného endpointu v prvním roce studie činilo 16 %, zatímco po prvním roce sledování dosahovalo již 25 %. A snížení relativního rizika fatálního a nefatálního IM nebo CMP činilo v prvním roce 19 %, zatímco po prvním roce 33 %. Intenzivní snižování LDL-c se tedy do klinických benefitů bude promítat v poměrně dlouhém časovém horizontu.

Studie FOURIER zaměřená na KV efekty inhibice PCSK9 jako vůbec první ukázala, že přidání evolokumabu ke stávající statinové léčbě významně snižuje riziko KV příhod – v primárním složeném cíli došlo k 15% redukci rizika a také i ke 20% snížení rizika v klinicky závažnějším, klíčovém sekundárním cíli, složeném ze smrti z KV příčin, IM a CMP.

Jak je to s nežádoucími účinky?

Co se týká výskytu nežádoucích účinků, mezi experimentální a kontrolní skupinou nebyly zaznamenány žádné statisticky významné rozdíly, snad kromě reakcí v místě injekčního podání hodnoceného léku, které byly očekávaně častější v evolokumabové větvi (2,1 % vs. 1,6 %). Významné rozdíly mezi skupinami nebyly zaznamenány v celkovém výskytu nežádoucích příhod, závažných nežádoucích příhod (24,8 % vs. 24,7 % pro placebo) ani nežádoucích příhod s potenciální souvislostí s hodnoceným lékem (1,6 % vs. 1,5 % u placeba) nebo vedoucí k jeho vysazení. Alergické reakce hlásilo 420 (3,1 %) účastníků studie léčených evolokumabem oproti 393 (2,9 %) osobám z kontrolní skupiny, příhody související se svalstvem 682 (5,0 %) pacientů vs. 656 (4,8 %) kontrolních subjektů, kataraktu 228 (1,7 %) léčených evolokumabem vs. 242 (1,8 %) jedinců na placebu a nově vzniklý diabetes 677 (8,1 %) pro evolokumab vs. 644 (7,7 %) pro pasivní léčbu a placebo. Nebyly zaznamenány žádné významné neurokognitivní příhody.

Razantně snižovat LDL-c chceme i u nás!

Uvedená zjištění prokazují, že pro pacienty s aterosklerotickým KV onemocněním je razantní snížení hladiny LDL-c pod aktuálně doporučované cílové hodnoty rozhodně přínosné. I přes optimálně vedenou, moderní hypolipidemickou léčbu byli pacienti s vysokým KV rizikem totiž až doposud značně ohroženi možností vzniku další srdeční příhody. Evolokumab navíc příznivě ovlivňuje i další složky aterogenního lipidového spektra. Prof. MUDr. Jindřich Špinar CSc., přednosta Interní kardiologické kliniky FN Brno, k tomu poznamenává: „Studie byla ukončena o dva roky dříve, než bylo původně plánováno, a to pro překvapivě rychlé dosažení primárního cíle potřebným počtem účastníků v experimentální skupině. Nezbývá než doufat, že tyto pozitivní výsledky povedou k zabezpečení úhrady i v České republice ku prospěchu našich pacientů.“

(red)

Zdroj:
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615664#t=article