Sovy vs. skřivani – pomůže chronomedicína v léčbě diabetu?

Mohou být poruchy cirkadiánního rytmu asociovány s výskytem metabolických onemocnění, zejména pak diabetu? Ukazuje se, že pomocí cirkadiánních hodin je v organismu mimo jiné řízen počátek sekrece melatoninu (přibližně 21:00) a rovněž její zástava (přibližně 7:30). A právě melatonin je s ohledem na poruchy cirkadiánního rytmu u diabetiků klíčovým prvkem – u pacientů s diabetem totiž byla prokázána jeho nižší koncentrace a taktéž porucha funkční rovnováhy mezi melatoninem a inzulinem.

Cirkadiánní rytmus je biologický rytmus s periodou o délce přibližně 24 hodin (20–28 hodin), jenž představuje pravidelně se opakující změny fyziologických funkcí, například tělesné teploty, sekrece hormonů, krevního tlaku. Jeho základem jsou cirkadiánní hodiny, které se nacházejí v suprachiasmatických jádrech lokalizovaných v hypotalamu a které umožňují organismu synchronizovat chování, fyziologické i molekulární procesy s 24hodinovým cyklem světla a tmy. Tyto vnitřní hodiny mohou být seřízeny v souladu s lokálním časem a mohou být narušovány různými environmentálními podněty, odborně nazývanými „zeitgeber“.

Sovy vs. skřivani

Nejdůležitějším stimulem, který řídí a synchronizuje činnost cirkadiánních hodin, je světlo – suprachiasmatická jádra dostávají informace o osvětlení ze sítnice prostřednictvím specializovaných gangliových buněk. Pokles denního světla vyvolá zvýšení hladiny melatoninu, který usnadňuje spánek. Samotný průběh cirkadiánního rytmu se u každého jednotlivce liší – lidé se obrazně rozdělují na skřivany, u nichž je aktivita nejvyšší v ranních hodinách, a sovy, které jsou aktivnější spíše v odpoledních a večerních hodinách. Existuje také přímá dráha, nezávislá na elementech citlivých na světlo, která vede až do centrálních cirkadiánních hodin a upřesňuje sekreci různých působků, jež se dál šíří k periferním cirkadiánním hodinám. Ty se nacházejí například i v játrech, pankreatu, kosterních svalech nebo tukové tkáni – tedy v orgánech či tkáních, které jsou z hlediska metabolismu a diabetu zásadní.

Vliv poruch cirkadiánního rytmu na beta-buňky

Přestože byl tento citlivě a dokonale vyladěný systém účinný dlouhá tisíciletí, rychle se rozvíjející blahobyt současné společnosti vytvořil podmínky, které zřejmě překračují adaptivní schopnosti našeho cirkadiánního programování. Mezi vnější podněty narušující cirkadiánní hodiny tak patří především tzv. světelné znečištění, konstantní teplota v interiérech, trvalá dostupnost jídla a sedavý způsob života. Poruchy cirkadiánního rytmu mohou být tedy podmíněny jak vlivy externími (práce na směny, změny časového pásma, polární den/noc), tak vlivy interními, kam se řadí například syndrom zpožděné či předčasné spánkové fáze nebo poruchy rytmu spánku a bdění, jako jsou irregular sleep-wake rhythm či non-24-hour sleep-wake disorder.

Pokud se týká rozvoje diabetu, narušení cirkadiánního rytmu – vnější (např. práce na směny) i vnitřní (např. genová mutace) – může vést k patofyziologickým jevům v beta-buňkách pankreatu, konkrétně k poklesu sekrece, růstu a přežití nebo odolnosti vůči oxidativnímu stresu, a v konečném důsledku k selhání beta-buněk. Již v roce 1999 prokázali Spiegel K et al. v práci zveřejněné v Lancetu, že zdraví dobrovolníci, kteří během 2–3 týdnů spali maximálně 4 hodiny denně, měli vyšší glykemii nalačno. Navíc u nich došlo k poklesu plazmatické koncentrace leptinu, což obojí svědčí o narušeném metabolismu glukózy. Novější práce Huanga Y et al. (Int J Endocrinol 2017) dokonce prokazuje, že narušení cirkadiánního rytmu zvyšuje i míru tzv. fenoménu úsvitu (dawn fenoménu, vysoké hodnoty glykemie v časných ranních hodinách) u diabetiků 2. typu.

Chronomedicína a léčba diabetu

Ovlivněn může být i metabolismus jater – u zdravého jedince jsou glykolýza a glukoneogeneze v rovnováze, stejně tak oxidace mastných kyselin a tvorba tuků, avšak při poruše cirkadiánního rytmu mohou být tyto procesy desynchronizovány (Sun Z et al., Trends Endocrinol Metab 2013).

Studie Sharmy S et al., publikovaná v roce 2015 v Archives of Endocrinology and Metabolism, pak u diabetiků 2. typu prokázala snížení hladin melatoninu a poruchu funkční rovnováhy mezi melatoninem a inzulinem. Uvažuje se proto o tom, že by melatonin, jenž působí prostřednictvím dvou receptorů (MT1 a MT2), mohl být využit i při léčbě diabetiků.

V současnosti jsou k dispozici také agonisty melatoninových receptorů, tasimelteon, ramelteon, piromelatin, které jsou indikovány hlavně u těžkých spánkových poruch, ale nabízí se jejich uplatnění třeba i u poruch metabolismu. Další variantu chronomedicíny představuje genová terapie, neboť riziková alela MNTR1B se vyskytuje až u 30 % nemocných s diabetem.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na kongresu Technologie v diabetologii v Plzni přednesl:
MUDr. Tomáš Edelsberger
Diabetologická ambulance, Krnov