Soustředíte se pouze na „čísla“, nebo řešíte i prognózu pacienta?

Časná a intenzivní léčba u diabetiků 2. typu (DM2) není jen směřování k lepším hodnotám glykovaného hemoglobinu (HbA1c), resp. obecně k lepším „číslům“, ale jde o mnohem více, neboť tato čísla mají přímou souvislost s rizikem komplikací diabetu, zejména kardiovaskulárních (KV), které jsou nejčastější příčinou morbidity a předčasné mortality diabetiků. Platí přitom, že benefit z dosažení žádoucích cílových hodnot je tím větší, čím dříve po stanovení diagnózy se jich podaří dosáhnout. Proč se tedy podle toho v klinické praxi často neřídíme?

Připomeňme, že podle doporučení České diabetologické společnosti ČLS JEP se v léčbě DM2 uplatňuje po stanovení diagnózy tzv. stupňovitý algoritmus. Zahajuje se úpravou životního stylu a metforminem, při jeho nesnášenlivosti či nedosahování stanovených cílů antidiabetikem z 2. úrovně (gliptin, agonista GLP-1, glitazon, gliflozin, sulfonylurea, glinid, akarbóza). Pokud po 6 měsících nedosahuje HbA1c hodnot < 53 mmol/mol, volí se jiné perorální antidiabetikum (PAD), respektive jejich dvojkombinace nebo trojkombinace. Nakonec přichází ke slovu kombinovaná terapie včetně inzulinu a intenzifikované inzulinoterapie. Inzulinová léčba je u diabetiků 2. typu zahajována většinou bazálním inzulinovým analogem, pro následnou intenzifikaci je nově také k dispozici fixní kombinace bazálního inzulinu a GLP-1 agonisty v injekční formě pro podávání 1× denně.

Čekání na selhání – hrozba komplikací

Tzv. stupňovitý způsob léčby DM2 se někdy nazývá též čekáním na selhání, respektive terapií od selhání k selhání, při níž diabetes progreduje, což se odráží i v klesající funkci beta-buněk. Individuálně lze zvážit zahájení terapie dvojkombinací či trojkombinací PAD, obvykle pokud hodnota HbA1c přesahuje 60 mmol/mol nebo pokud to vyžaduje klinicky stav nemocného. Dříve nebo později však pacient dospěje do stadia, kdy je nutná intenzifikace léčby a je třeba začít podávat inzulin. Jakmile klesne funkce beta-buněk pod kritickou hodnotu, je už léčba inzulinem nevyhnutelná.

Na druhou stranu, pokud má pacient subjektivní obtíže a lačnou glykemii nad 15 mmol/l či HbA1c nad 75 mmol/mol, mělo by se uvažovat o časné intenzifikaci pomocí inzulinoterapie a zbytečně nečekat na selhání léčby spojené s dalším poklesem funkce beta-buněk pankreatu. Také je známo, že přijetí inzulinu pacientem v časných fázích léčby je mnohem lepší než při jeho podání po letech. Časná indikace inzulinoterapie u těchto diabetiků vede k rychlejšímu dosahování cílových hodnot, a tím se snižuje riziko komplikací, a to nejen mikroangiopatických, ale i makrovaskulárních. Pro takový postup existují i poměrně silné důkazy, například studie D. Kerra et al. z roku 2011, která retrospektivně analyzovala mortalitu u 4 000 diabetiků 2. typu. Z jejích výsledků plyne, že hodnota HbA1c po 3 měsících od diagnózy byla, vedle věku, vysokého tlaku, kouření a pohlaví, dalším významným prediktorem předčasného úmrtí nemocných s nově diagnostikovaným DM2 v následujících 5 letech.

Časná intenzifikace snižuje riziko KV komplikací

Autoři další práce (Paul SK et al., Cardiovasc Diabetol 2015) pak hodnotili přímo vliv časné intenzifikované léčby po stanovení diabetu na snížení rizika vzniku KV komorbidit. V souboru 105 000 osob s DM2 byla průměrná hodnota HbA1c při stanovení diagnózy 62 mmol/mol, přičemž 90 % nemělo v době diagnózy v anamnéze žádnou KV příhodu. Pacienti byli hodnoceni podle vstupního HbA1c. Vyšlo najevo, že u více než pětiny diabetiků se vstupním HbA1c v rozpětí 53–58 mmol/mol nedošlo během 2 let k žádné intenzifikaci pro dosažení hodnot HbA1c nižších než 53 mmol/mol. Také se ukázalo, že pacienti s HbA1c > 53 mmol/mol bez intenzifikace léčby měli po 1 roce o 64 % vyšší riziko vzniku infarktu myokardu, CMP či srdečního selhání než diabetici se vstupní kompenzací pod 53 mmol/mol. Ve skupině se vstupním HbA1c > 53 a následnou intenzifikací léčby byl pro srovnání nárůst KV rizika 21 %, což představuje 42% rozdíl v KV morbiditě mezi intenzivně a konvenčně léčenými diabetiky.

Připomeňme, že studie UKPDS přinesla mimo jiné také důkaz o tzv. glykemické paměti, kdy těsnější kontrola diabetu v časných fázích vede i po letech horší glykemické kontroly k nižšímu výskytu kardiovaskulárních i mikroangiopatických komplikací.

Pozdní zahajování inzulinoterapie

Je faktem, že podání inzulinoterapie je u nově diagnostikovaného DM2 často oddalováno v řádu let i u zjevně indikovaných nemocných. Přitom pravděpodobnost dosažení cílových hodnot v čase klesá i navzdory pozdější inzulinoterapii. Největší šance pro dosažení těsné kompenzace je v prvních 6 měsících, avšak v této době dosahuje hodnoty HbA1c < 53 mmol/mol jen cca 20 % pacientů.

Co brání časnému podání inzulinu v indikovaných případech? K hlavním bariérám patří obava z hypoglykemie, vzestupu tělesné hmotnosti, strach z inzulinu, obavy ze složité injekční techniky aplikace, nutnosti častějšího selfmonitoringu glykemií a s tím související obavy ze snížené kvality života.

Opožďování intenzifikace léčby

Další rezervy jsou i v následné intenzifikaci inzulinoterapie v případě, že terapie bazálním inzulinovým analogem (většinou v kombinaci s PAD) nevede k cílovým hodnotám HbA1c (přestože lačná glykemie je v pásmu normy). Dle observačních studií cca 29 % nemocných po 2 letech od iniciace na bazálním inzulinu nedosahuje cílových hodnot HbA1c, navzdory tomu u významné části těchto diabetiků nedochází k potřebné intenzifikaci. Retrospektivní analýza dat z Velké Británie například ukázala, že u 60 % osob léčených bazálním inzulinem a PAD nedošlo k indikované intenzifikaci léčby ani po dobu 3 let.

Faktorem, který se nejčastěji uvádí v souvislosti s pozdní iniciací a intenzifikací léčby, nejen inzulinem, je klinická inerce (netečnost) na straně lékařů. Lékaři jsou často zahrnováni velkým množstvím informací o nových přípravcích a mohou se tak ocitat v rozhodovací paralýze. Pokud se nemohou rozhodnout, který lék vybrat, neudělají často raději vůbec nic. Jindy zase například volí i terapii, o které jsou přesvědčeni, že není nejlepší volbou, jen proto, aby splnili požadavky plátce.

Bariéry jsou však i na straně pacientů – mnozí odmítají, že jsou skutečně nemocní a že je jejich onemocnění vážné (absence příznaků), mají nízké zdravotní povědomí, zdá se jim, že užívají příliš mnoho léků a že léčba je drahá, obávají se nežádoucích účinků, nedokážou komunikovat s lékařem, popřípadě k němu nemají velkou důvěru. Dlužno dodat, že sami lékaři mohou vhodným přístupem k pacientovi minimálně část z těchto obav pozitivně ovlivnit.

Cesta k řešení – fixní kombinace

V současné době je kromě intenzifikace inzulinoterapie pomocí režimu bazál‑bolus možné volit také podání fixní kombinace inzulinového analoga a agonisty receptoru pro GLP‑1 v jedné injekční aplikaci, což významně zlepšuje adherenci diabetiků k terapii. Další výhodou je, že se účinky jednotlivých komponent této fixní kombinace vzájemně doplňují. Zatímco bazální inzulin potlačuje nedostatečně suprimovanou jaterní glukoneogenezi, inhibuje glykogenolýzu v játrech během noci a vede tak dominantně k ovlivnění glykemie nalačno, GLP-­1 agonista upravuje nedostatečný inkretinový efekt, tedy stimuluje sekreci inzulinu po perorálním příjmu sacharidů, a proto významněji ovlivňuje postprandiální glykemii. Navíc jak agonista GLP-­1 receptoru, tak bazální inzulin mají potenciál k obnovení a zvýšení endogenní sekrece inzulinu, zejména při podání v časných fázích diabetu.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na sympoziu společnosti Sanofi s názvem „Škola jízdy pro pokročilé aneb jak získat přehled v nových možnostech léčby diabetu“ přednesl:
MUDr. Milan Flekač, Ph.D.
III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze