Snad se již blýská na hodně dobré časy!

Novým hypotézám a převratným objevům v klinickém výzkumu účinků inhibitorů interleukinů 23 a 17 (IL-23, IL-17) se na kongresu EADV 2018 věnoval prof. Richard Langley, FRCP(C), z Dalhousie University v kanadském Halifaxu. V uplynulých měsících se v oblasti výzkumu i terapie lupénky, ankylozující spondylitidy i psoriatické artritidy událo opravdu mnoho vzrušujícího! A nejsou vyloučena další překvapení. V běhu je řada zajímavých klinických i observačních studií. Posuďte sami! Jejich výsledky zcela jistě ovlivní léčbu doposud úporných kožních i jiných onemocnění.

Při psoriáze se v imunitním systému aktivuje několik mechanismů, ústících v ovlivnění keratinocytu a vznik léze – mimo jiné jsou ovlivňovány některými interleukiny (IL-12, IL-21, IL-22, IL-23 a IL-17A/F). Během poslední dekády byly definovány tři osy, jimiž se při imunitní odpovědi v organismu spouští produkce účinných cytokinů – Th1, Th17 a Th/Tc22. V posledních letech byla jako dominantní pro fenotyp psoriázy určena cesta s Th17, podléhající IL-23, IL-21 a IL-17A/F.

Stávající představy byly až příliš zjednodušené

Jak ovšem ukazují poslední výzkumy, představy o imunitní kaskádě vedoucí ke vzniku bakteriostatických peptidů, TNF-alfa, IL-6 a dalších aktivních působků s předáváním zpětné vazby makrofágům a vznikem synergické zánětlivé reakce, během které je produkce IL-17A/F řízena IL-23, byly doposud až příliš zjednodušené (byť správné), jak prezentoval Krueger J (na základě Nestleho FO et al., N Engl J Med 2009). Imunitní reakce vedoucí k postižení kůže při lupénce je tvořena mnohem složitějšími procesy, jak demonstrovali Hawkes JE et al. (J Allergy Clin Immunol 2017;140:645–653), i s možností jejich ovlivnění léčivy (anti-TNF-alfa, anti-IL-23, anti-IL-17). Zdá se také, že IL-17A (vznikající po aktivaci dendritických buněk) a vyvolávající projevy psoriázy na kůži, nehtech, pokožce hlavy a dlaní i v kloubech je nezávisle na IL-23 tvořen přímo neutrofily a žírnými buňkami i lymfocty. A inhibitory blokují v organismu účinek IL-17A bez ohledu na jeho zdroj (Girolomoni G et al., Br J Dermatol 2012;167:717–724; Lynde CW et al., J Am Acad Dermatol 2014;71:141–150; Lee E et al., J Drugs Dermatol 2015;14:1133–1136; Ventura A et al., Drug Design Devel Therapy 2017;11:2525–2535; Schett G et al., Nat Rev Rheumatol 2017;13:731–741). Tento model by mohl vysvětlovat lepší komplexní účinnost (kůže, klouby, obtížně léčitelné podoby psoriázy) anti-IL-17 přípravků oproti léčivům inhibujícím IL-23.

Kůže i klouby

Spuštění imunologické kaskády s IL-17 není spojeno pouze s lupénkou. Na základě nejnovějších objevů se zdá, že obdobné procesy stojí i za rozvojem psoriatické artritidy (i ankylozující spondylitidy); to jsou charakteristicky axiální choroby s rozvíjející se entezitidou, na rozdíl od synoviálně lokalizované revmatoidní artritidy. A je pozoruhodné, že v rámci studie zaměřené na ankylozující spondylitidu nebylo po podávání inhibitoru IL-23 dosaženo primárního endpointu a účinnost zde byla prakticky totožná s efektem placeba, a to bez ohledu na podanou dávku. Autoři studie konstatují, že tato zjištění jsou překvapivá a jsou v rozporu s dobrou účinností, prezentovanou po hodnocení léčby ankylozující spondylitidy inhibitorem IL-17 sekukinumabem. Relevantní rozdíly v mechanismech účinků, které za touto rozdílnou efektivitou stojí, jsou neznámé – vztah mezi IL-23 a IL-17 není lineární a v organismu pravděpodobně existuje další, nezávislý zdroj IL-17 (Baeten D et al., Ann Rheum Dis 2018;77:1295–1302).

R. Langley podtrhuje: „Tato hypotéza je v souladu s dobrou účinností, která byla u inhibitoru IL-17 sekukinumabu prokázána v několika studiích s doménami GRAPPA – Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis.“ Ve studii MEASURE 2 byly prokázány statisticky významně lepší účinky sekukinumabu u axiálního onemocnění (Marzo-Ortega H et al., prezentováno jako Poster 0369 na EULAR 2017) a v klinickém hodnocení FUTURE 2 i příznivé účinky obou jeho dávek (100 mg i 300 mg) u daktylitidy, entezitidy i periferní artritidy: 60–79 % vyléčení (McInnes IB et al. Rheumatology (Oxford) 2017;56:1993–2003).

Ohromné pole působnosti

Je evidentní, že psoriáza vskutku není pouze kožním onemocněním. Imunitní reakce a aktivace reakčních kaskád v ose IL-17 zasahují více orgánových struktur a nejlépe to je vidět na spektru onemocnění, u nichž se inhibice IL-17 (kromě palmoplantární pustulózy a psoriázy postihující kštici, nehty i generalizované lupénky) zkoumala nebo aktuálně zkoumá (kardiovaskulární riziko – studie CARIMA a VIP-S, ankylozující spondylitida – studie FUTURE 1–5 a revmatoidní artritida – studie MEASURE 1–4). Význam pro tuto oblast medicíny dokladuje více než 100 realizovaných studií se sekukinumabem, které zahrnují i výzkum optimální aplikační formy (studie FEATURE, JUNCTURE a ALLURE), dopadu na kvalitu života pacientů (studie PROSE), významu včasné léčby (studie STEPin), ovlivnění svědění (studie PSORITUS ADE03) či flexibilního dávkování (studie GAIN, OPTIMISE) i využití v pediatrii. Provádějí se rovněž četné neintervenční studie (PROSPECT, SERENA, CORRONA, REALIA, PURE) a přímá porovnání účinnosti s existující léčbou (PRIME, ARROW, FIXTURE).

Psoriáza postihuje i mnohé citlivé lokality menšího rozsahu (genitálie, chodidla, okraje vlasového porostu) a i menší léze výrazně snižují kvalitu života nemocných. I v této oblasti probíhají desítky vědeckých projektů, jejichž výsledky na sebe nenechají dlouho čekat. Efektivní biologická léčba středně a více závažných genitálních lézí (ixekizumab) například dovedla zlepšit pohlavní život nemocných s limitujícími symptomy oproti placebu až pětinásobně! (Cather JC et al., AAD 2018, P5935).

A co klinické studie?

Sekukinumab již prokázal vysokou a dlouhodobou účinnost po 2,5 letech léčby psoriázy ve studiích TRANSFIGURE (nehty), SCALP (hlava) a GESTURE (palmoplantární lokalizace) – Reich K et al., Poster 021 na Psoriasis Gene to Clinic 2017; Bagel J et al., J Am Acad Dermatol 2017;77:667674; Gottlieb AB et al., Poster 026 na Psoriasis Gene to Clinic 2017. Dobrou účinnost potvrdil také u těžších forem tohoto onemocnění. Již jsou známy výsledky studie SCULPTURE, v níž bylo během pětiletého sledování psoriatiků (n = 168) zjištěno po léčbě sekukinumabem (300 mg s.c. 1× za 4 týdny) velmi rychlé vymizení kožních lézí (v horizontu 2–3 týdnů) i přetrvávání tohoto účinku, přičemž 84,4 % pacientů na konci studie vykázalo PASI ≤ 5 a 75,4 % mělo hodnotu PASI ≤ 3 (Bissonnette R et al., Poster P2223 na kongresu EADV 2017).

„Takové výsledky pětileté účinnosti u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou jsou velmi slibné a u sekukinumabu byly provedeny již i sdružené analýzy bezpečnosti 19 studií fáze II a III,“ sděluje kolegům R. Langley. Dlouhodobý bezpečnostní profil tohoto přípravku se zdá být dobrý – ani po pěti letech léčby nebyla zaznamenána žádná hlášení o bezpečnostních rizicích a oproti prvnímu roku nedošlo u hodnocené léčby ani ke zvýšení počtu hlášení vybraných nežádoucích účinků (MACE, oportunní infekce, malignity kromě nemelanomových kožních nádorů) – u některých malignit došlo dokonce ke snížení (Blauvelt A et al., prezentováno jako Poster 7446 na AAD 2018). Při léčbě inhibitory IL-17 nebyl zaznamenán ani nijak častý výskyt nespecifických střevních zánětů, jimiž psoriatici ve zvýšené míře trpívají (Langley RG et al., prezentováno jako Poster P1311 na EADV 2017), na tato související onemocnění je přesto nutné ve zvýšené míře dbát.

Je potěšující, že až 87 % biologiky dříve neléčených pacientů pokračuje v terapii i po 12 měsících (Ho V et al., prezentováno jako Poster P2083 na kongresu EADV 2018). Podobné výsledky jako v klinických studiích ukazují u této skupiny léčiv i observační průzkumy dat z reálné praxe (Benson K, Hartz AJ, N Engl J Med 2000;342:1878–1886).

„V terapii psoriatických onemocnění se nám díky blokádě IL-17A snad již blýská na hodně dobré časy – přes 85 % pacientů na topickou léčbu doposud většinou nereagovalo a po vyzkoušení několika ,mastiček‘ na léčbu lupénky téměř rezignovalo. Avšak nyní, již po krátké době podávání biologik, jsou velmi příjemně překvapeni i pacienti s těžšími formami kožních či jiných psoriatických patologií. A svým lékařům jsou převelice vděčni. A my jsme příjemně překvapeni účinnostními i bezpečnostními parametry této léčby,“ zakončuje optimisticky své vystoupení R. Langley.

(red)