Sen gastroenterologa: bezpečná antiadhezivní léčba se selektivitou ke střevu

Na XXXV. Slovenském a českém gastroenterologickém kongresu, který proběhl začátkem letošního června v bratislavském hotelu Hilton, se bouřlivému nástupu nových molekul určených k léčbě nespecifických střevních zánětů (IBD) věnoval Pieter Hindryckx, MD, Ph.D. z Gastroenterologického oddělení Univerzitní nemocnice v belgickém Ghentu.

P. Hindryckx se podělil o novinky a poznatky z praxe se svými slovenskými i českými kolegy, kteří ovšem tato nová léčiva zatím nemohou využívat v 1. linii léčby: „V Belgii máme to štěstí, že můžeme nové přípravky ze skupiny monoklonálních protilátek, jako je selektivní antagonista α4β7 receptoru vedolizumab, používat v 1. linii léčby u ulcerózní kolitidy (UC) i Crohnovy choroby (CD). S nástupem dalších léčiv na trh nás samozřejmě zajímá i ovlivnění léčebného algoritmu těchto onemocnění a také dlouhodobé zkušenosti s těmito přípravky.“

Co chceme? Rychlý nástup účinku, dlouhodobý efekt, málo nežádoucích účinků a selektivitu!

Zásadní výhodou vedolizumabu je jeho vysoká selektivita ke střevu, jelikož po navázání na příslušný integrin T-lymfocytu inhibuje vazbu na adhezin MAdCAM-1, který je exprimován především ve střevním endotelu (a v placentě), díky čemuž je tento lék prost dramatických nežádoucí účinků, jako je například progresivní multifokální encefalopatie, popsaných u léčiv, která se váží na jiné receptory, nalézající se kromě střeva i v kůži, mozku či jiných orgánech (Lobaton et. al., Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2014). „V naší zemi se vedolizumab začal předepisovat za určitých indikačních podmínek v září roku 2015 a v terapeutickém algoritmu CD si do současnosti našel své místo jako monoterapie u pacientů se středně aktivním onemocněním, jimž doposud nebyli podáváni antagonisté TNFα, případně jako možnost léčby nemocných s těžší nebo refrakterní formou nemoci. V tom případě by se však měl kombinovat s látkami, jejichž účinek nastupuje rychleji nebo výrazněji. Jako první volbu vedolizumab nevyužíváme u fistulizujících případů ani u extraintestinálních manifestací,“ shrnuje situaci v Belgickém království P. Hindryckx a přidává předběžný výsledek aktuálního vlastního výzkumu, v němž vedolizumab vykázal dobré výsledky i v udržovací léčbě remisí, s hodnotou RR = 1,69 (infliximab RR = 1,86).

„Nedávno byla zveřejněna i dlouhodobá analýza přetrvávání klinické odpovědi a výskytu remisí CD u pacientů léčených vedolizumabem (Vermiere et al., J Crohns Colitis, 2017), z jejíchž příznivých závěrů je patrné, že i po 2 letech léčby zde můžeme očekávat dostatečný účinek,“ kvituje dále přednášející a upozorňuje i na zajímavá data z další „čerstvé“ vědecké práce (Colombel JF et al., Gut, 2016). Profil nežádoucích účinků ve skupině s vedolizumabem (n = 1 721) byl v mnoha parametrech lepší než ve skupině s placebem, ani výskyt gastrointestinálních či jiných infekcí nebyl oproti placebu významně vyšší. Nežádoucí účinky spojené s infuzním podáváním léku nejsou nijak dramatické a nebývají důvodem pro přerušení léčby.

Neexistuje ani důkaz o tom, že by u pacientů s IBD léčených vedolizumabem existovalo vyšší riziko výskytu malignit (Bhayat F et al., Am J Gastroenterol, 2016). Co se zhoubného bujení týká, v monoterapii jsou poměrně bezpeční i antagonisté TNFα – u nich se z retrospektivních dat zjistilo jen možné dvojnásobné riziko u melanomu, při kombinované léčbě však i čtyřnásobné riziko u nemelanomových malignit kůže (Long et al., Gastroenterology, 2012). Osterman s kolegy zaznamenali u léčby adalimumabem po analýze 6 klinických studií pro nemelanomové kožní malignity i pětinásobné riziko a u lymfomu dokonce riziko osminásobné (Gastroenterology, 2014).

Jak postupovat u gravidity?

U těhotných by se vedolizumab měl používat jen tehdy, pokud benefity pro matku převáží riziko pro ni nebo plod (SPC Entyvio). Během registračních klinických studií se u účastnic, jimž byla podána alespoň jedna dávka hodnoceného léku, vyskytlo celkem 24 neplánovaných těhotenství, z nichž 5 bylo elektivně ukončeno, ve 3 případech došlo ke spontánnímu potratu, jedno bylo mimoděložní, 11 dětí se narodilo živých a u 4 těhotenství nebyl výsledek zaznamenán. Post-marketingově pak bylo při léčbě tímto lékem zaznamenáno 81 těhotenství, z nichž 4 skončila porodem živého dítěte, v 11 případech došlo ke spontánnímu abortu plodu a 66 těhotenství v době pořízení tohoto přehledu doposud probíhalo nebo jejich výsledek nebyl znám (Mahadevan et al., Aliment Pharmacol Ther, 2017). Během předklinických reprodukčních studií ovšem nebyla zaznamenána žádná fetotoxicita ani při 25násobcích humánního dávkování (FDA, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125476s000lbl.pdf).

Něco pozitivního pro pacienty s Crohnovou chorobou?

Ale jistě! Jak v Bratislavě uvádí P. Hindryckx: „K terapeutickému algoritmu vedolizumabu u CD je nyní možné přidat i další pozitiva – dobrý profil nežádoucích účinků v krátkodobém a střednědobém časovém horizontu, nízkou imunogenicitu a dostatečné přetrvávání účinku i klinických benefitů.“ Poznamenává také, že se bude muset realizovat více prospektivních studií, které dále vyjasní vliv antiintegrinové terapie na pooperační komplikace a samozřejmě se budou muset studovat i možnosti kombinační léčby, prozatím je upřednostňováno používání vedolizumabu v monoterapii: „Pro pacienty je navíc zásadní i jeho selektivita ke střevnímu endotelu a tudíž bezpečnost, při komunikaci s jedinci staršími 50 let jim spíše nedoporučujeme blokátory TNFα.“

Ke konci živé diskuse P. Hindryckx ještě seznamuje kolegy s prací, jíž se věnuje na svém mateřském pracovišti: “Vedulizumab má poměrně pozvolný nástup účinku a speciálně u CD by proto bylo dobré mít k dispozici nástroj pro odhad klinického efektu již na počátku léčby. My provádíme analýzu krve, stolice i bioptických vzorků tkáně a pátráme na začátku léčby, poté po 2, 6, 10 a 14 týdnech po přítomnosti cirkulujících T-lymfocytů s α4β7, jejichž zvýšené hladiny by nám mohly pomoci určit pacienty, kteří mohou na tuto léčbu potenciálně příznivě reagovat.“

(red)