Šance na dosažení kompletní remise nebo výrazně lepší odpovědi se zvyšuje s délkou podávání KRd

Prvním z moderní řady léčiv zaměřených na léčbu mnohočetného myelomu, které bylo v ČR schváleno, je inhibitor proteazomu karfilzomib. Od jeho zavedení do praxe uplynul již více než rok, zkušenosti s jeho používáním se od té doby postupně rozrůstají – a přinášejí velmi uspokojivé výsledky. Na nedávné konferenci „XVII. národní workshop mnohočetný myelom“ komentoval používání karfilzomibu v terapii pacientů s relapsem tohoto onemocnění, především s ohledem na výsledky analýzy studie ASPIRE, prof. MUDr. Vladimír Maisnar, Ph.D., MBA, ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN v Hradci Králové.

MyelomaMultiplex

Studie ASPIRE je randomizovaná, otevřená klinická studie fáze III, která srovnávala standardní režim pro relabovaný mnohočetný myelom (MM) s režimem KRd. Ten zahrnuje kombinaci tří léčiv – karfilzomibu (KFZ), lenalidomidu (LNL) a dexametazonu (DXM); oproti běžně používanému režimu (Rd) je tedy doplněn právě o KFZ. Léčba KFZ byla ukončena dle protokolu po 18 cyklech, na rozdíl od ostatních studií, v nichž byli pacienti léčeni trojkombinací až do progrese. „V podstatě jsme byli překvapeni tím, jaké výsledky jsme uviděli, protože to bylo poprvé, co bylo trojkombinací léků u relabovaných pacientů dosaženo lepšího efektu, než jaký jsme pozorovali u primoterapie,“ vysvětluje na úvod V. Maisnar.

Ve studii byl režim KRd podán dospělým pacientům s MM, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu. Úhrada pojišťovnami tuto léčbu pokrývá pouze při splnění určitých předpokladů, k nimž lze, kromě již popsaných indikačních kritérií, dále připojit tyto podmínky:

* Nemocní podstoupili transplantaci nebo jsou pro transplantaci nevhodní.

* Status ECOG se pohybuje v rozmezí 0–1 (status 2 jen pokud souvisí s relapsem onemocnění).

* Během léčby režimy založenými na bortezomibu ani v průběhu prvních tří měsíců podávání LNL (nebo v průběhu léčby LNL, byl-li naposledy použitým režimem) nedošlo k progresi onemocnění.

Terapie je hrazena do progrese onemocnění, do projevů nepřijatelné toxicity nebo do vyčerpání 18 cyklů podávání KFZ. „Přestože bychom rádi používali tento režim u všech našich pacientů, jelikož je z toho, co máme k dispozici, nejúčinnější, musíme dodržovat tato kritéria,“ konstatuje V. Maisnar.

Delší doba do progrese

Primárním cílovým parametrem studie ASPIRE byla doba do progrese – bylo dosaženo redukce rizika o 31 %. „Tato doba byla v rameni KRd oproti Rd delší o devět a půl měsíce,“ říká V. Maisnar. Další cílový parametr, léčebná odpověď, vychází také ve prospěch trojkombinace – celkové remise a lepší odpovědi dosáhl téměř každý třetí pacient. „Významný rozdíl byl pozorován u všech skupin pacientů, ať už dosáhli úplné remise, velmi dobré parciální remise nebo celkové lepší odpovědi než parciální remise,“ pokračuje V. Maisnar. Medián délky dosažené odpovědi byl 28,6 měsíce ve skupině KRd oproti 21,1 měsíce ve skupině Rd; lepší odpověď přitom obdobně jako u jiných studií pozitivně korelovala s prodloužením doby do progrese.

Pacienti v rameni KRd také přežívali o 7,9 měsíce déle. „Jediná skupina, v níž nebyl v délce celkového přežití zaznamenán statistický rozdíl, byla skupina s vysokým cytogenetickým rizikem,“ dodává k tomuto parametru V. Maisnar. S pokračující léčbou se téměř u třetiny nemocných nadále zvyšovala šance na dosažení kompletní remise. „Tohoto stavu jsme dříve dosahovali pouze transplantací,“ připomíná V. Maisnar. V klasickém režimu Rd je toto procento opět výrazně nižší.

Post hoc analýza byla zaměřena na hodnocení terapeutického efektu režimu KRd bezprostředně po ukončení 18. cyklu podávání karfilzomibu. Riziko progrese onemocnění bylo po 18 měsících nepřetržité léčby KRd oproti celkové analýze studie ASPIRE sníženo o 11 procentních bodů (42 % vs. 31 %). „Když srovnáme jednotlivé rizikové skupiny, vidíme, že ke zlepšení došlo ve všech podskupinách,“ říká V. Maisnar. Opět jde o srovnání s primární analýzou studie ASPIRE.

Dále si lze ve výsledcích povšimnout, že nemocní v KRd rameni studie dosahovali celkové remise o více než měsíc dříve než pacienti v Rd rameni. Odhadovaná pravděpodobnost přežití byla opět vyšší u pacientů léčených s využitím KFZ; tento rozdíl se dále prohluboval s časem.

A co bezpečnost?

„Z výsledků můžeme vyvodit, že nebyl rozdíl v počtu případů přerušení léčby z důvodu adverse event, ani co se týče procentuálního zastoupení fatálních adverse event mezi oběma rameny ve studii,“ vysvětluje V. Maisnar. Případů přerušení léčby kvůli progresi bylo opět méně ve skupině KRd; v tomto rameni byl také vyšší medián počtu léčebných cyklů.

Co se týče výskytu nežádoucích účinků, lze říci, že se objevují ty, které jsou už známy z léčby MM dalšími známými metodami – patří mezi ně nežádoucí projevy související se stavem krve, jako je anemie, trombocytopenie, neutropenie, dále kardiální problémy, jako je dušnost, hypertenze a srdeční selhání. Objevuje se i periferní neuropatie a akutní selhání ledvin. „Ve skupině s KRd bylo o něco větší zastoupení výskytu trombocytopenie, z ostatních nežádoucích účinků se v této větvi o něco častěji vyskytovala též hypertenze, problémy s dušností, a také srdeční selhání,“ vypočítává V. Maisnar.

Co z uvedeného vyplývá?

Celková analýza studie ASPIRE prokázala benefit přidání KFZ k režimu Rd ve více parametrech, v celé populaci pacientů a také napříč všemi podskupinami včetně těch rizikových. Hloubka odpovědi pozitivně koreluje s benefitem v podobě delší doby do progrese nemoci, přičemž míra kompletních odpovědí byla v průběhu celého sledovaného období statisticky významně vyšší v rameni KRd.

Z výsledků také vyplývá, že šance na dosažení kompletní remise nebo výrazně lepší odpovědi se zvyšuje s délkou léčby KRd. „Kompletní remise dosáhla téměř třetina nemocných,“ připomíná znovu V. Maisnar. V 18 měsících od zahájení režimu KRd došlo ke snížení rizika progrese nebo úmrtí o 42 % (oproti celkové analýze, kde šlo o 31 %).

Míra přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům i výskyt fatálních nežádoucích příhod v 18 měsících od randomizace byly v obou ramenech léčby stejné, i když některé nežádoucí účinky byly v rameni KRd poněkud častější.

Lze také předpokládat, že při léčbě přípravkem KFZ do progrese by bylo možné klinický benefit ještě zvýšit. „S tímto bodem lze souhlasit s menšími výhradami – klinický benefit by šlo zvýšit, otázkou je ale compliance nemocných,“ poznamenává V. Maisnar závěrem.

(red)