Regrese koronární aterosklerózy – fakta a klinická relevance

Právě ukončená studie GLAGOV prokázala možnost dalšího snížení LDL cholesterolu (LDL-c) pomocí kombinační léčby dostatečnými dávkami statinu a inhibitory PCSK9. Došlo k poklesu LDL-c na nižší hodnoty než u srovnatelných studií se statiny. Tomu odpovídá i pokles objemu plátu při sledování pomocí intrakoronárního ultrazvuku.

Řešení možnosti regrese koronární aterosklerózy (současné schéma jejího rozvoje – obr. 1) není nové, první studie se objevily již koncem 80. let. Až postupné, výzkumné, ale i rutinní použití dokonalejších zobrazovacích metod, jako je intrakoronární ultrazvuk, virtuální histologie, MR, pozitronová emisní tomografie a optická koherenční tomografie pomohly vnést více spolehlivějších dat do tak metodologicky náročného procesu, jako je měření velikosti koronárních plátů a sledování jejich progrese či regrese.

Zavedení nových léčebných postupů zpětně vede často k revizím a zdokonaleným pohledům na základní patofyziologické mechanismy. Může tomu být i v případě otázky regrese koronární aterosklerózy (ATS), kde nás nová, lipoproteiny s nízkou denzitou ovlivňující hypolipidemika ze skupiny statinů a možnost inhibice proprotein konvertázy subtilizin/kexinu typu 9 (PCSK9) vrátily zpět k otázkám vzniku a progrese ATS a stabilizace koronárního plátu.

Význam hypolipidemické léčby pro stabilizaci koronárních plátů

Účinná léčba ATS léky snižujícími LDL-c je založena na redukci cirkulujícího apolipoproteinu B s následným snížením pravděpodobnosti, že lipoproteiny o nízké denzitě vstoupí a budou uloženy v subendoteliálním cévním prostoru.

Význam snížení LDL-c u koronární nemoci pro pětileté přežívání prokázala až v roce 1994 Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) a zlepšené přežití přetrvávalo i po 10 letech. V této studii byl významně snížen i výskyt infarktu myokardu. V roce 1999 studie AVERT dokonce u nízkorizikových, málo symptomatických nemocných se zvýšeným LDL-c prokázala lepší účinnost vysoce intenzivní statinové léčby (atorvastatin 80 mg) ve srovnání s koronární angioplastikou pokud jde o zlepšení symptomatologie, v obou skupinách byla minimální mortalita a výskyt infarktu.

V této době se objevily úvahy o významu hypolipidemické léčby pro stabilizaci koronárních plátů. K průkazu této teorie byly v řadě studií následně použity zmiňované zobrazovací metody. Ukázalo se, že snížení LDL-c při intenzivní statinové léčbě vede nejen ke snížení výskytu nestabilních fází koronární nemoci, ale i k prokazatelné regresi koronárních plátů (obr. 2).

Post-hoc analýza na pacientské úrovní ze 3 randomizovaných studií používajících sériové vyšetření intrakoronárním ultrazvukem prokázala rozdíly v regresi plátů po 18–24 měsíců trvající, vysoce intenzivní statinové léčbě (HIST = High-Intensity Statin Therapy) mezi oběma pohlavími. U žen byla prokázána signifikantně větší regrese objemu plátu.

Alonso et al. prokázali u nemocných s familiární hyperlipoproteinemií, že zvýšené hladiny PCSK9 a Lp(a) významně souvisejí s přítomností a závažností koronárních kalcifikací.

Zvláštní úlohu v progresi/regresi ATS hraje diabetes mellitus. Souvisí to trvalým nízkým stupněm zánětlivé reakce, systémovou endoteliální dysfunkcí, prokoagulačním stavem a abnormální funkcí destiček, protrombotickým účinkem glykačních produktů a oxidativního stresu. Je zde akcelerována progrese a zmenšena regrese ATS. Iijima et al. prokázali, že navzdory intenzivní léčbě statiny s poklesem LDL-c pod 2,5 mmol/l byla u více než poloviny diabetiků prokázána progrese ATS.

Co zjistila studie GLAGOV?

V současné době jsou intenzivně studovány možnosti ovlivnění LDL-c jinou cestou než podáváním statinů. Nejdále jsou v tomto směru inhibitory PCSK9. PCSK9 se váže na LDL receptor a podporuje jeho degradaci endozomální/lysozomální cestou, takže inhibice aktivity PCSK9 vede ke snížení intracelulárního transportu LDL receptorů, snížení hladiny cirkulujícího LDL-c a tudíž předpokládaně i k regresi ATS. Prvotní klinické studie prokázaly velmi výrazný pokles LDL-c po podávání inhibitorů PCSK9.

Ve studii GLAGOV, jejíž výsledky byly zveřejněny na nedávno skončeném sjezdu American Heart Association v New Orleans, byly pomocí intrakoronárního ultrazvuku sledovány u 968 nemocných s koronárním postižením na začátku a po 78 týdnech léčby změny objemu koronárních plátů při léčbě evolocumabem oproti placebu. Primárním měřítkem účinnosti byl procentní pokles objemu plátu. Druhotnými body byly změny v celkovém normalizovaném objemu plátu a procento nemocných s regresí plátů. Ve studii došlo k poklesu LDL-c při léčbě evolocumabem na 0,95 mmol/l oproti 2,4 mmol/l při podávání placeba. Objem plátů narostl o 0,05 % při podání placeba a poklesl o 0, 95 % po evolocumabu (rozdíl −1,0 % [95%CI −1,8% až −0,64 %]; p < 0 ,001). Normalizovaný objem plátu poklesl o 0,9 mm3 u placeba a o 5,8 mm3 při evolocumabu (rozdíl – 4,9 mm3[95%CI, −7.3 to −2.5]; p < 0,001). Evolocumab vedl k regresi plátu u 64,3 % nemocných oproti 47,3 % u placeba (rozdíl 17,0 % [95% CI, 10,4 % až 23,6 %]; p < 0,001).

Studie GLAGOV prokázala možnost dalšího snížení LDL pomocí kombinační léčby dostatečnými dávkami statinu a inhibitory PCSK9, došlo k poklesu LDL-c na nižší hodnoty než u srovnatelných studií se statiny (obr. 2). Tomu odpovídá i pokles objemu plátu při krátkodobém sledování pomocí intrakoronárního ultrazvuku. Hodnoty jsou vyjádřeny v procentech původní hmoty plátu a jsou statisticky významné oproti placebu, které nevedlo ke změně objemu plátu (obr. 2). Předchozí studie ukázaly, že i takové změny mohou být klinicky významné, především pokud jde o stabilizaci plátů a patrně i zastavení progrese onemocnění. Pokud bychom chtěli hovořit o regresi ATS, jsme teprve na začátku cesty, jak ukazuje snížení objemu plátu o jedno procento za období 76 týdnů.

Prof. MUDr. Jan F. Vojáček, DrSc., FESC, FACC
1. interní kardioangiologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Obr. 1: Současné schéma rozvoje aterosklerózy a vzniku trombotických komplikací.


Obr. 2: Vztah mezi LDL cholesterolem (osa x) a relativní změnou objemu plátu (osa y) v některých studiích podložených intrakoronárním měřením objemu plátu.