Proč RWE výzkumu nevěnovat pozornost, když s ním pracuje i FDA či EMA?

Randomizované klinické studie (RCT) jsou považované za účinný nástroj a zlatý standard pro zjištění účinnosti a bezpečnosti léčiv. Jsou nutné pro registrační dokumentaci a jsou také vodítkem pro klinická rozhodnutí. Vstupují do nich nemocní podle předem definovaných přísných kritérií, což vede k tomu, že většina běžných diabetiků 2. typu by do takových klinických studií nemohla být zařazena. Odhaduje se, že do klíčových diabetologických studií, jakými byly ACCORD, ADVANCE, PROactive, RECORD nebo VADT, by dnes mohl být zařazen v průměru jen cca každý 10.–20. pacient z běžné ambulance. Přesto se o výsledky těchto studií opírají doporučení, která jsou platná pro širokou populaci diabetiků 2. typu. Jak tento nedostatek RCT obejít?

Skutečná reálná praxe v diabetologických ordinacích se od protokolu randomizovaných klinických studií významně liší, a to jak výběrem pacientů, tak frekvencí, rozsahem a monitorováním poskytované péče. Posoudit, jak nové léky fungují u tzv. běžného pacienta v ordinaci, umožňuje poregistrační výzkum, jež probíhá v prostředí reálné praxe (Real-World Evidence – RWE).

Jedním ze základních omezení RCT je, že jejich závěry platí pouze pro subpopulaci nemocných odpovídající přísným zařazovacím a vylučovacím kritériím a odrážejí uměle navozené podmínky dané protokolem a designem studie. Další limitací je délka sledování, která se omezuje v lepším případě pouze na několik málo let (3–5 let v případě testování kardiovaskulární bezpečnosti léků). Pacienti však žijí s diabetem 15, 20 i více let. Analýzy dat z registrů a dalších databází z reálné klinické praxe však mohou přinést obrázek i o tom, jaká je dlouhodobá efektivita a bezpečnost podávaných léků. Zkušenosti z reálného klinického prostředí tak umožňují díky novým sofistikovaným statistickým analýzám a kvalitnějšímu sběru dat věrohodně posoudit, jestli výsledky randomizovaných klinických studií platí pro různé typy pacientů i v reálné praxi.

Cenné střípky do mozaiky poznání

Jaké jsou tedy přínosy, ale i limitace výzkumu z reálná klinické praxe? Tyto (nezpracované) informace o pacientech, vykázané zdravotní péči, spotřebovaných materiálech a lécích i výsledcích dosažených v průběhu skutečné zdravotní péče mohou být vzájemně propojovány a analyzovány a podrobovány výzkumným hypotézám, jež dávají odpověď na nejrůznější specifické otázky, např. zda má diabetik s určitou léčbou více či méně amputací, popř. zákroků na očním pozadí. A právě proto, že RWE studie poskytují širší pohled na působení daného léku či intervence v rozmanité pacientské populaci (odlišnosti ve věku či pohlaví, v životním stylu či závažnosti onemocnění, přidružených komorbiditách, rozdílné compliance a adherenci), zájem o ně roste nejen ve vědecké komunitě, ale také v řadách plátců či lékových autorit jako jsou EMA a FDA. Stěžejní potenciální limitací výzkumu z reálné klinické praxe je riziko nesprávných či zaujatých závěrů neboli bias při porovnávání pacientských kohort na různé léčbě. „Díky využití robustních metodologických přístupů a nových technologií však lze toto riziko účinně eliminovat. Vstupujeme tak do nové éry důvěryhodných „real world dat“,“ říká MUDr. Janíčková Žďárská. 

RWE výzkum nezjišťuje ZDA, ale JAK léky v reálné praxi fungují

Příkladem rozsáhlého výzkumu z reálné praxe v diabetologii může být RWE program s inzulinem glargin 300 U/ml (Gla‑300; Toujeo). „Jeho cílem bylo získat data nejen o klinické efektivitě tohoto inzulinového režimu, ale také o spokojenosti pacientů s aplikací inzulinu glargin 300 U/ml a v neposlední řadě i o nákladech na tuto léčbu,“ uvádí MUDr. Janíčková Žďárská a připomíná, že v rámci tohoto rozsáhlého RWE programu byly provedeny jak observační a intervenční, resp. pragmatické klinické studie, tak i retrospektivní studie a analýzy s propojením rozsáhlých databází pojišťoven registrů a dalších zdrojů.

Pragmatické intervenční klinické studie (tzv. Real-life study) pak nabízejí největší míru kontroly, která se velmi blíží klasickým RCT studiím. Příkladem takových RWE pragmatických intervenčních studií s inzulinem Gla‑300 jsou studie Achieve Control (inzulínem dosud neléčení pacienti s diabetem 2. typu v USA), Reach Control (totožní pacienti z Evropy a Latinské Ameriky) a Regain Control (diabetici 2. typu nedostatečně kontrolovaní na bazálním inzulínu z Evropy a Latinské Ameriky). „Je dobré si uvědomit, že jestliže klasické randomizované studie odpovídají na otázku, zda daná léčba může u vybraných pacientů fungovat, tedy být efektivní a bezpečná, pak real-life studie se zaměřují na průkaz toho, jestli tato léčba v praxi skutečně funguje,“ vysvětluje MUDr. Janíčková Žďárská.

Statistika věda je…

Jak lze tedy dosáhnout eliminace bias a tím vysoké míry kontroly výzkumu v rámci RWE? Jednou z možností je využití metody Propensity Score Matching (PSM). Tato metoda omezuje možnost bias tím, že sjednocuje vybraná data tak, aby byla porovnatelná podle vybraných parametrů (např. věk, pohlaví atd.). To na jednu stranu tím zmenšuje vzorek pacientů zahrnutých do studie, na druhou stranu vede k tomu, že pravděpodobnost, že se pacienti léčí danou konkrétní intervencí je srovnatelná, což do jisté míry nahrazuje randomizaci v klasických RCT. Další sofistikovanou statistickou metodou, jež zvyšuje možnost omezení rizika nesprávných závěrů, je využití tzv. prediktivního modelování.

O kvalitě výsledků RWE studií tak již není třeba pochybovat. Proto, aby byla zaručená ještě větší spolehlivost a porovnatelnost výsledků jednotlivých RWE studií, vydaly dokonce FDA i EMA oficiální podrobné manuály, podle kterých by se tento výzkum měl provádět. „Bylo by chybou si myslet, že RWE výzkum nahradí klasické randomizované klinické studie. Ty zůstanou stále zlatým standardem, nicméně výsledky výzkumu z reálné klinické praxe je mohou vhodně doplnit a přispět k poznání, do jaké míry je možné závěry z randomizovaných studií aplikovat na populaci běžných pacientů v našich ordinacích,“ uzavírá MUDr. Janíčková Žďárská.

 

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na Kongresu ambulantní diabetologie „Aktuality v diabetologii Poděbrady 2017“ přednesla:
MUDr. Denisa Janíčková Žďárská, Ph.D.,
Interní klinika 2. LF UK a FN Motol