Přítomnost a budoucnost ovlivňování LDL cholesterolu a kardiovaskulárního rizika

Klinická studie FOURIER s PCSK9 inhibitorem evolokumabem a placebem (n = 27 564) probíhala mezi únorem 2013 a červnem 2015 ve 49 zemích světa a Češi v ní zanechali podstatnou stopu, 2 221 subjektů bylo zařazeno právě v centrech na našem území. Její výsledky jsou vskutku převratné. V následujících letech je navíc možné očekávat další zpřesňování a prohlubování pozitivních efektů na hladiny lipidů i kardiovaskulární riziko.

Do studie byli zařazeni vysoce rizikoví pacienti ve věku 40–85 let s existujícím kardiovaskulárním (KV) onemocněním (absolvovaný IM, nehemoragická CMP či symptomatické onemocnění periferních tepen) s dalšími rizikovými faktory, přičemž jejich hladina LDL cholesterolu (LDL-c) nalačno byla ≥ 1,81 mmol/l či hodnota HDL cholesterolu (HDL-c) ≥ 2,59 mmol/l po více než 2 týdnech na optimalizované, stabilní hypolipidemické terapii. Sledování probíhalo každé 3 měsíce po dobu dvou let.

Střední věk subjektů byl 63 let, 75 % z nich bylo mužského pohlaví, 81 % nemocných utrpělo IM, 19 % CMP a 13 % účastníků studie mělo symptomatickou aterosklerózu periferních tepen. Hypertenzí trpělo 80 % subjektů, diabetes mellitus (DM) byl diagnostikován u 37 % z nich a 28 % bylo kuřáků.

Účastníci této studie byli velmi dobře zaléčeni – okolo 70 % těchto nemocných v evolokumabovém i placebovém rameni dostávalo vysoce intenzivní statinovou léčbu, zbývajících 30 % pak podstupovalo statinovou terapii střední intenzity. Okolo 92 % zařazených osob také užívalo aspirin nebo inhibitor P2Y12, 75 % betablokátory a 78 % ACE inhibitory a/nebo antagonisty aldosteronu. Jen 5 % pacientů bylo léčeno ezetimibem. Střední hladina LDL-c byla na velmi dobré úrovni 2,38 mmol/l (například vstupní hodnota někdejší studie 4S se pohybovala okolo 5,0 mmol/l).

Striktní endpointy – skvělé výsledky!

Primárními cílovými ukazateli účinnosti byly úmrtí z KV příčin, IM, CMP, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris či koronární revaskularizace, sekundárním cílem bylo úmrtí z KV příčin, IM a CMP. Jako cílové ukazatele bezpečnosti byly sledovány: výskyt nežádoucích účinků (NÚ), specifické příhody (svalové, neurokognitivní, nově zjištěný DM) a tvorba protilátek proti evolokumabu.

V evolokumabové skupině bylo zaznamenáno snížení primárního ukazatele (složeného z 5 prvků) o 15 %, sekundárního složeného cílového ukazatele o 20 %, a významné snížení hladiny LDL-c se střední hodnotou nižší o 59 % (p < 0,001) v úrovni 1,45 mmol/l, přičemž u 42 % subjektů bylo oproti placebu (< 0,1 %) dosaženo sérové koncentrace LDL-c ≤ 0,65 mmol/l (Sabatine MS et al., NEJM, 2017). Další analýzy ukáží, které typy pacientů profitovaly z této léčby nejvíce, každopádně je možné konstatovat, že dosažení primárního endpointu bylo zajištěno především redukcí počtu IM, CMP a koronárních revaskularizací.

S postupem času došlo ke snižování hodnot primárního endpointu – za 12 měsíců terapie o 12 %, po jednom roce byl tento pokles 19%. Sekundární endpoint byl po 12 měsíců léčby redukován o 16 % a po jednom roce o 25 %. S prodlužováním léčby se tak její benefity pravděpodobně prohlubují. Analýza fatálních a nefatálních IM a CMP po 12 a 36 měsících ukázala v tomto časovém horizontu pokles jejich výskytu oproti placebu o 19 %, resp. 33 %. Léčba hodnoceným přípravkem byla dobře tolerována a jeho bezpečnost byla prokázána. Výskyt nežádoucích účinků (NÚ) byl naprosto stejný jako v placebové větvi, přičemž NÚ souvisejících s léčbou bylo zaznamenáno cca 1,6 % (neprokázal se ani významný výskyt myopatií, neurokognitivního postižení či rozvoj DM). Střední doba léčby činila 2,2 roku.

Je to dostatečné a dostatečně prokazatelné?

Ano, je. Léčba evolokumabem v této rozsáhlé mezinárodní studii vedla ke statisticky významné redukci hladin LDL-c o 59 % z hodnoty mediánu 2,38 mmol/l na 0,78 mmol/l, přičemž 42 % subjektů dosáhlo hodnot ≤ 0,65 mmol/l.

Někteří kolegové by možná toužili po ještě výraznějších úspěších této studované léčby (například co se týká snížení KV mortality), nicméně je třeba si uvědomit, že studie byla designována pro hodnocení snížení KV rizika a doba léčby byla cca 2 roky. Také pamatujme na to, že vstupní hodnoty LDL-c 2,38 mmol/l a celkového cholesterolu 4,35 mmol/l u studijní populace se blíží cílovým hodnotám a jsou i výrazně nižší než u dřívějších studií. Přitom hypolipidemické efekty zaznamenané ve studii FOURIER jsou skvělé a dost možná se s prodlužujícím sledováním (za současný horizont tří let) budou ještě dále vylepšovat, nehovoříc o postihovaných KV rizikových faktorech.

Odborná veřejnost možná ve své dychtivosti mírně přeceňuje výsledky studií OSLER a ODYSSEY, zatížených malými populacemi a krátkou dobou sledování. Bylo by pravděpodobně ilustrativní rámcově porovnat výsledky dřívějších hypolipidemických studií s ohledem na prohlubování zjištěných efektů v čase – ve statinové studii 4S (The Lancet, 1994) se snížení rizika po 6 letech oproti tříletému sledování prohloubilo takřka dvojnásobně, podobně ve studii LIPID (N Eng J Med, 1998) byly plné KV benefity pravastatinu zaznamenány až po 7 letech a také u atorvastatinu se 22% snížení rizika výskytu závažných KV příhod ukázalo ve studii TNT až po 6 letech léčby s plynulým náběhem v předchozích letech (LaRosa JC, et al., N Eng J Med, 2005). Také ve studii HOPE 3 bylo 25% snížení KV rizika rosuvastatinem v lipidové větvi zaznamenáno až na konci klinického hodnocení, přičemž po 2 letech tento účinek téměř nebyl patrný.

Koneckonců i ve studii IMPROVE-IT bylo snížení KV rizika o 6,4 % zaznamenáno po 8 letech sledování, což bylo správně a v racionálních souvislostech hodnoceno jako relevantní a pozitivní výsledek. Ani u evolokumabu tedy nemusíme být netrpěliví a můžeme žít v příjemném očekávání dalších analýz a příštího vývoje.

Studie FOURIER je každopádně milníkem a zásadním přelomem v prevenci KV onemocnění a v preventivní kardiologii obecně. Prokázala účinnou redukci KV příhod inhibicí PCSK9, platnost LDL-c principu, pozitivní dopady hypolipidemické léčby, dobrou snášenlivost léku i bezpečnost terapie. Její závěry jsou statisticky i klinicky významné.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXV. výročním sjezdu České kardiologické společnosti v Brně přednesl: 
prof. MUDr. Richard Češka, CSc., FACP, FEFIM, 
III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze