Potřebujeme u familiární hypercholesterolemie molekulárně genetické vyšetření?

Genetický průkaz familiární hypercholesterolemie (FH) má rozhodně velký význam jak pro lékaře, tak pro pacienty i jejich rodinné příslušníky. Zvlášť u dětí může být klinický obraz FH do jisté míry proměnlivý a molekulární vyšetření tak může být jedinou, plně specifickou a citlivou diagnostickou metodou.

Určitě ano! Samozřejmě! I když – není to až tak jisté. Asi ne u všech pacientů. Tak jak je to vlastně? Mnohým lékařům možná stačilo (a nadále stačí) stanovovat diagnózu familiární hypercholesterolemie (FH) na základě klinických a biochemických parametrů. Ovšem pozor! Stále více se ukazuje, že existuje nemalý překryv fenotypů – a to jak mezi homozygotní a heterozygotní formou FH, tak mezi heterozygotní FH a jejími polygenními formami (jak ukázali např. Cuchet et al.; Eur Heart J, 2014). Dle jiných prací asi 18 % pacientů, kteří při biochemickém vyšetření nedosahují klinických hodnot pro diagnózu FH, přesto mají genovou mutaci, která toto onemocnění vyvolává. Ti by bez genetické analýzy unikli záchytu a byli by vystaveni vysokým dlouhodobým kumulativním dávkám LDL cholesterolu (LDL-c). Navíc jejich prvostupňoví potomci již nemusejí mít protektivní faktory a mohou být ohroženi vysokou hladinou LDL-c. Pravdou je, že existuje i skupina nemocných s vysokou koncentrací LDL-c, u nichž mutace nebyla prokázána a molekulární diagnostika zde tak 100% senzitivitu ani specificitu nemá.

LDL je vskutku klíčovou molekulou

FH je autozomálně dominantně dědičné onemocnění – nemoc tak zdědí polovina příbuzných 1. stupně. Za její vznik jsou zodpovědné defekty ve třech genech – pro LDL receptor (cca 70 % mutací), apolipoprotein B (25–30 %) a pro PCSK9 (mutace „gain of function“ a „loss of function“ – se zvýšenou či sníženou aktivitou proteinu a tak příslušně ovlivněnou degradací LDL receptoru). „Loss of function“ mutací PCSK9 se zabývala studie Cohen et al. (N Eng J Med 2006), kde byly pomocí lipidogramů u zařazených subjektů (n = 3000) vyhodnoceny a porovnány parametry u nositelů této mutace s osobami, které tímto defektem nedisponovaly. Bylo zjištěno, že takto geneticky „zrušená“ funkce daného proteinu zajistila snížení hladin cholesterolu v dané skupině pod 50. percentil hodnot zaznamenaných u „nemutantů“. Osoby s tímto genetickým defektem tak měly od narození nízké hladiny LDL a téměř nikdy netrpěly ICHS (přičemž v obou skupinách byl stejný profil souvisejících faktorů – pohlaví, věk, kouření, hypertenze, obezita). To jen potvrzuje, že LDL-c je vskutku klíčovou částicí pro stanovení rizika ICHS a jeho hladina je také zásadní pro rozvoj tohoto kardiovaskulárního onemocnění. U FH je dlouhodobá expozice zvýšeným hladinám LDL-c velmi nebezpečná.

„Zlatý standard“

O molekulární diagnostice se aktuálně diskutuje jako o „zlatém standardu“. Průkaz patogenní varianty některého ze zmíněných genů je potvrzením diagnózy FH – dle holandských kritérií DLNC činí 8 z 9 nutných bodů pro potvrzení existence FH, dle kritérií SBR je takový nález již potvrzením „jisté“ FH.

Význam důležitosti odhalování mutací a rizika ICHS osvětlují i nedávno provedené studie: Khera et al. (JACC 2016) porovnali pacienty s LDL-c > 4,9 mmol/l. V podskupině těchto jedinců, kteří netrpěli mutací pro FH, bylo zaznamenáno riziko ICHS 6× vyšší než u pacientů s LDL-c < 3,4 mmol/l. Ve skupině osob s mutací FH však bylo toto riziko 22násobné. Ve skupině bez tohoto genového defektu bylo pravděpodobně vyšší zastoupení jedinců s polygenní hypercholesterolemií, a tedy s nižším kumulativním vlivem cholesterolu na organismus.

Druhá studie byla provedena u žen s mutací v receptorovém genu LDLR (Ahmad et al.; J Clin Lipidol, 2016). Ženy s touto genovou mutací zde měly 2,75× vyšší riziko předčasné ICHS oproti ženám s nevysvětlenou autozomálně dominantní hypercholesterolemií (tudíž bez mutace).

Navíc bylo v kohortě rozsáhlé španělské studie zjištěno, že dosažení cílových hodnot LDL-c u FH se snáze realizuje u nositelů defektní mutace než u osob a nulovou mutací (kdy není zachována ani zbytková aktivita receptorové struktury). U homozygotů s nulovou mutací v genu LDLR s vysokou pravděpodobností nebudou účinné inhibitory PCSK9, neboť zde nejsou žádné LDL receptory k recyklaci.

Genetické vyšetření je u dítěte jednoznačným určením diagnózy

V dětství je FH asymptomatická a v hladinách LDL-c dochází mimo jiné k výkyvům, např. v pubertě. Klinická kritéria DLNC v dětství neplatí. Genetické vyšetření je tedy u dítěte jednoznačným určením diagnózy. Včasná diagnóza má zásadní význam pro odhad dalšího rozvoje patologií i pro úspěšnou léčbu – pro děti s FH mají velký preventivní význam režimová opatření (od 2 let věku), správná léčba (statiny od 10 let) a především omezování rizikových faktorů (obezita, kouření). Téměř všechna guidelines doporučují kaskádový screening u nositelů patogenní mutace a reverzní kaskádový screening, je-li nositelem dítě. Je možné využít i genetické poradenství pro příbuzné. V případě negativního výsledku genetického testování navíc není třeba kontinuální klinické sledování, nevzniká riziko pro potomstvo. Sledují se samozřejmě hladiny LDL-c a rizikové faktory.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 20. kongresu o ateroskleróze ve Špindlerově Mlýně přednesl: 
Doc. MUDr. Tomáš Freiberger, Ph.D., 
Genetická laboratoř, Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie, Brno