Pokroky v léčbě multirezistentní tuberkulózy

I když počty nemocných nakažených tuberkulózou v České republice dlouhodobě klesají, nelze toto onemocnění podceňovat. U vybraných skupin nemocných se stále jedná o palčivý problém. Velkou hrozbu globálně představuje zejména multirezistentní tuberkulóza (MDR-TB). Jenom v roce 2017 onemocnělo kmeny rezistentními k rifampicinu necelých 600 000 lidí, rezistence se týká cca 3,6 % nových a cca 17 % již v minulosti léčených případů. Extenzivní rezistence (XDR-TB) je potom přítomná u cca 8,5 % pacientů s MDR-TB. Vzhledem k typickému sociálnímu a geografickému zázemí nemocných s tuberkulózou se daří správně diagnostikovat a léčit jen minimum z nich. Odhaduje se, že úspěšná terapie se podaří jenom u cca 12 % pacientů s MDR-TB a 6 % s XDR-TB. Navzdory závažnosti situace však v poslední době dochází k pokrokům na poli diagnostiky a léčby MDR-TB.

Standardní terapie tuberkulózy probíhá dva měsíce s čtyřkombinací, následovanou čtyřmi měsíci s dvojkombinací antituberkulotik. Nemocní s MDR-TB však vyžadují více než 18 měsíců léčby často s kombinací pěti nebo šesti látek a pacienti s XDR dokonce i více než dvouletou terapii. Vzhledem k závažným a častým nežádoucím účinkům se jedná o velmi významnou zátěž, nezanedbatelné jsou rovněž finanční náklady. Léčba běžných kmenů stojí v USA cca 17 000 dolarů, u MDR-TB se ale vyšplhá až na 260 000 a u XDR až na 554 000 dolarů.

Lepší diagnostiku zajistí pokročilé genetické metody

Ačkoliv je situace ohledně rezistentní tuberkulózy vážná, došlo v poslední době k poměrně zásadnímu rozvoji nástrojů pro její management. Z novějších diagnostických metod lze uvést testy, které měří interferon gamma (IGRAs – interferon-gamma release assays) a které postupně nahrazují tuberkulinový test, dále potom LED mikroskopii a tekuté kultury. Skutečné urychlení diagnostiky ale umožňují molekulárně genetické metody, které poskytují přímou diagnostiku z klinického materiálu a nahrazují šest týdnů dlouhou inkubaci kultur. Tyto testy jsou navíc schopny podat základní informaci o rezistencích, byť pouze k rifampicinu a izoniazidu. Zrychlení diagnostiky rezistence na rifampicin umožňuje včasné zahájení účinné terapie. Začleňování molekulárně genetických metod do běžné klinické praxe je rapidní a dochází k němu dokonce i v afrických a asijských zemích. Do budoucna se očekává přechod na sekvenování nové generace.

Po více než čtyřiceti letech vstoupila na trh nová léčiva

Jako první antituberkulotikum byl v roce 1944 objeven streptomycin. Vývoj léků pokračoval až do sedmdesátých let, kdy s příchodem rifabutinu ustal a s výjimkou fluorochinolonů se až do roku 2012 žádný nový přípravek neobjevil. Poté však vstoupily v rychlém sledu na trh antagonista mykobakteriální ATP-syntázy bedaquilin a derivát metronidazolu delamanid, který inhibuje syntézu kyseliny mykolové. Účinnost obou látek byla popsána v klinických studiích a rezervovány jsou pro léčbu multirezistentních forem tuberkulózy tam, kde jiná léčba není dostačující. Mnohem optimističtější situaci než před deseti lety podporuje také fakt, že se ve fázi vývoje nachází celá řada dalších léčiv  mnoho z nich už ve fázi klinických zkoušek, a to včetně III. fáze.

Nová doporučení WHO vycházejí z převratných studií

Nedávno byla uveřejněna nová doporučení WHO pro léčbu MDR-TB a XDR-TB, v tomto roce se očekává rovněž aktualizace doporučení amerických. Aktualizace guidelines vychází z nových dat z klinických studií. Velkým milníkem byla takzvaná bangladéšská studie (Aung KJ et al., Int J Tuberc Lung Dis 2014). V jejím rámci byl pacientům podáván po dobu alespoň 9 měsíců standardizovaný zkrácený režim založený na gatifloxacinu, který vedl k vyléčení 84,5 % pacientů, mortalita ve studii byla jenom 5,6 %. Studie nicméně nebyla randomizována a k její validaci probíhá série studií STREAM. První z nich, STREAM I, byla publikována teprve nedávno v New England Journal of Medicine a ukázala, že zkrácený režim byl non-inferiorní vůči režimům doporučeným do té doby WHO.

Nové informace přinesla také metaanalýza založená na individualizovaných pacientských datech, která byla publikována v loňském roce (Ahmad N et al., Lancet 2018). Práce popsala léky spojené s úspěchem terapie (linezolid, levofloxacin, karbapenemy, moxifloxacin, bedaquilin a klofazimin) a naopak léky s neuspokojivým efektem (kanamycin, kapreomycin). Zároveň určila jako optimální začít s pěti terapeutiky a pokračovat režimem založeným na čtyřech účinných látkách.

Nová doporučení WHO tak přeskupují léky na základě jejich účinnosti, bezpečnosti a rezistence do tří skupin. Konvenční (dlouhodobá) léčba by měla být zahájena třemi léky ze skupiny A (levofloxacin nebo moxifloxacin plus bedaquilin a linezolid) a dvěma ze skupiny B (klofazimin a cykloserin nebo terizidon), nejsou-li kontraindikovány. Tímto režimem by mohl být nemocný léčen ambulantně, je-li negativní, protože se vyloučí léky vázané na nemocniční podávání. Pokud nemohou být použita tato antituberkulotika, lze terapii doplnit některým ze zbývajících léků zařazených do skupiny C, zpravidla do počtu čtyř nebo pěti. U nízce rizikových nemocných je potom možné po splnění určitých podmínek zvolit i zkrácený režim.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na letošních Hradeckých pneumologických dnech přednesl:
prof. Zelalem Temesgen, MD, FIDSA, AAHIVS
Mayo Clinic Center for Tuberculosis, Rochester, Minnesota, USA