Plicní komplikace biologické léčby

Biologika jsou schopná držet pod kontrolou řadu chronických onemocnění, která v minulosti nekončila dobře. I tato léčiva však mají svou druhou tvář. Tím, že cíleně zasahují do imunitního systému (což je žádoucí), jej také velmi specificky poškozují, a to vede ke vzniku infekčních komplikací a autoimunitních onemocnění.

Biologická léčba cíleně zasahuje do procesů provázejících vznik a vývoj choroby. Léčiva k ní používaná jsou vysoce účinné látky biologické povahy, které jsou shodné, či velmi podobné, s látkami produkovanými v samotném organismu. Současná medicína využívá monoklonální protilátky (MAb) a rekombinantní peptidy a proteiny. Ruku v ruce s léčebnými účinky biologik jdou i jejich nežádoucí účinky – cíle těchto přípravků jsou přirozenými součástmi zdravého organismu. A to nemůže zůstat bez odezvy. Příkladem může být MAb rituximab, která váže diferenciační skupinu 20 (cluster of differentiation, CD) přítomnou na B-lymfocytech. Toto navázání spustí imunitní reakci stejnou, jako kdyby byly B-lymfocyty aktivovány látkami produkovanými tělem pacienta.

Čeho se při biologické léčbě bojíme?

Biologická léčba interferuje s fyziologickými pochody imunitního systému, a proto jsou nežádoucí účinky založeny na ztrátě obranných mechanismů a zvýšené náchylnosti k infekci. Dále mohou biologika poškodit organismus nemocného svou toxicitou. Infekční nežádoucí účinky – tedy zejména tuberkulóza a pneumonie – jsou částečně preventabilní, ovšem pouze v případě, že je lékař očekává. Neinfekčním nežádoucím účinkům – jako je fibróza, či pneumonitida – bohužel většinou předcházet nedovedeme, proto na ně mysleme a léčbu jim přizpůsobme.

Pozor na skryté hrozby!

Nejzávažnějšími plicními komplikacemi biologické léčby jsou jednoznačně tuberkulóza (TBC) a netuberkulózní mykobakteriózy. Z hlediska výskytu tuberkulózy patří Česká republika mezi nízkoincidenční země. Riziko toho, že bude pacient nově nakažen TBC, je proto velmi malé, ale může být nositelem latentní formy tuberkulózní infekce (LTBI). V tomto případě se nejedná přímo o nemoc, nýbrž o přítomnost Mycobacterium tuberculosis v organismu bez jakýchkoli pozorovatelných změn na kvalitě života člověka, avšak vyvolávající imunitní reakci. Tento stav může vzplanout v aktivní infekci.

Organismus potřebuje pro zvládnutí mykobakterií na T pomocných lymfocytech typu 1 (Th1) závislou imunitní reakci s tvorbou granulomů, které tvoří bariéru proti patogenním vlastnostem těchto bakterií. V případě, že je z funkce vyřazen faktor nekrotizující tumor (TNF), nezbytný pro udržování a tvorbu granulomu, či interleukin 12 (IL-12), indukující aktivaci NK buněk (natural killers) usnadňujících zabíjení mykobakterií makrofágy, nebo toll-like receptory aktivující makrofágy, může dojít ke vzplanutí LTBI. Proto je nutné na LTBI pamatovat u všech lidí léčených biologiky a provádět důsledný screening pomocí testů imunitní odpovědi. Jedná se o kožní test, který ale v naší proočkované společnosti nemusí být průkazný a je nutno jej doplnit, popřípadě zcela nahradit, testem IGRA (interferon gamma release assay). V případě přítomnosti LTBI nemocným podáme preventivní léčbu antituberkulotiky, buď formou monoterapie izoniazidu, anebo dvojkombinace izoniazidu a rifampicinu, která s sebou přináší riziko vzniku rezistence.

Nejenom infekce komplikuje léčbu…

Kromě pneumonitid a fibróz nezapomínejme na vzplanutí systémových autoimunitních poruch. Toto riziko je velmi vysoké, postihuje 8 z 10 000 léčených. Vzhledem k tomu, že některé neinfekční komplikace – syndrom akutní dechové tísně (ARDS) či difúzní alveolární hemoragie (DAH) – mohou být život ohrožující, je potřeba na ně pamatovat a nemocným, kteří jsou v riziku jejich vzniku, biologickou léčbu vůbec neindikovat.

Co se týče nové, převratné terapie pomocí checkpoint inhibitorů, která velmi pozitivně mění prognózu řady pacientů, například s bronchogenním karcinomem, může u některých z nich způsobit přehnanou imunitní odpověď v plicích a vznik závažných pneumonitid.

Jak na infekční komplikace?

U léků snižujících buněčnou imunitu, kam patří zejména anti-TNF, anti-IL-12 a anti-IL-23 léky, je důležité dbát na důsledný screening LTBI a v případě jeho vzniku podat správnou chemopreventivní léčbu a současně monitorovat riziko vzniku nové tuberkulózní infekce.

Co se týká léků snižujících protiinfekční imunitu s rizikem netuberkulózních respiračních infekcí (jedná se především o anti-IL-17, anti-IL-1, anti-CD20, anti-CD52 přípravky), nesmíme zapomínat na důslednou monitoraci imunitního systému v průběhu léčby a v případě snížené hladiny imunoglobulinů podat jejich substituci. Dále je důležité hlídat počet CD4 lymfocytů, a pokud není dostatečný, použít profylaxi antibiotiky. Neméně podstatná je i časná léčba respiračních infekcí a vakcinace proti chřipce a popřípadě i pneumokokům.

Ubráníme se neinfekčním nežádoucím účinkům?

Do jisté míry můžeme předcházet pouze toxickým postižením, a to používáním nejnižší možné dávky léků a vyvarováním se používání více pneumotoxických přípravků. Ovšem pozor na zbrklé vysazení checkpoint inhibitorů při projevech plicních komplikací – v tomto případě jsou nežádoucí účinky markerem účinnosti léčby. Před vysazením je nutné zvážit stupeň a závažnost poškození oproti přínosu terapie pro daného konkrétního pacienta. Neinfekční komplikace se v současné době řeší pouze podáváním systémových kortikoidů, jinak je na ně lékařská věda prozatím krátká.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXVI. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP přednesla:
prof. MUDr. Martina Vašáková, Ph.D.
Pneumologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice, Praha