Perzistující jímací symptomy – antimuskarinika nebo β-3 agonisty?

Na loňském kongresu ELUTS 2017, který se konal v Berlíně, se přístupu k úporným jímacím příznakům dolních močových cest věnoval prezident Italské urodynamické společnosti prof. Enrico Finazzi Agrò z Oddělení experimentální medicíny a chirurgie při římské Universitě degli Studi di Roma „Tor Vegata“ a UOSD funkční urologie Univerzitní nemocnice „Tor Vegata“ . A věnoval se všem aspektům vskutku důkladně!

Zhruba 67 % mužů trpících příznaky dolních močových cest (LUTS) musí žít s kombinací jímacích a mikčních (a post-mikčních) potíží (Irwin DE et al., Eur Urol, 2006). Sužuje je tak nejen neúplné vyprázdnění močového měchýře a pomalý odchod moči, ale hlavně nucení na močení, časté vyprazdňování, nykturie, úniky moči a další komplikace spojené s inkontinencí. Jako nejvíce obtěžující hodnotí muži (ale i ženy) právě jímací symptomy (Coyne KS et al., BMJ, 2009), proto by se jim urologové měli věnovat v nejvyšší míře.

V evropských guidelines pro management jiných než neurogenních LUTS (včetně benigní hyperplazie prostaty – BPO) se pro léčbu mužů se středně závažnými až těžkými symptomy s převahou jímacích příznaků doporučují antagonisté muskarinových receptorů (1b, B) a se stejnou úrovní důkazů a stupněm doporučení i β-3 agonisté.

Muži? Ženy?

Podpora indikace β-3 agonistů u mužů je v guidelines do jisté míry překvapivá, jelikož doposud většina studií hodnotila jejich efektivitu především u žen“ říká v úvodu svého sdělení E. Agrò. „Nicméně již existují kvalitní studie a zdroje i se subjekty mužského pohlaví.“ Účinnost a bezpečnost léčby β-3 mimetikem mirabegronem (50 mg 1× denně) byly podrobeny kritické analýze (pěti studií fáze III) u hyperaktivního močového měchýře (OAB) mužů (Tubaro A et al., Therapeutic Advances in Urology, 2017). A vyšlo také expertní shrnutí, účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti tohoto léku u mužů, starších pacientů a slabých respondérů s OAB při léčbě antimuskariniky (Chapple CR et Siddiqui E, Expert review of clinical pharmacology, 2017). K dispozici tak nyní je více cenných poznatků i od této populace pacientů.

Antimuskarinika – s klidným srdcem?

Doporučení EAU obsahují i specifické upozornění pro indikaci antimuskarinik („Antimuskarinika předepisujte obezřetně u mužů s reziduem moči větším než 150 ml.“), jelikož je známo, že vykazují účinek na aferentní aktivitu (na úrovni myocytu a urotelu) – jejich účinnost na mikční kontrakce je však omezená. Zkoumali ji podrobně Abrams P et al. (J Urol, 2006) a v parametrech Qmax a PdetQmax oproti placebu nezjistili žádný rozdíl. Všechny doposud provedené studie ovšem nezařazovaly subjekty vykazující PVR ≥ 40 % cytometrické kapacity (nebo i Qmax < 5ml/s). „Pro mirabegron máme již alespoň ze studie fáze II k dispozici určitá data i od populace s BPO, z níž nebyli vyřazováni účastníci s kompromitovanými funkcemi vyprazdňování močového měchýře (BOO),“ informuje kolegy E. Agrò. U těchto mužů hodnotili Nitti V et al. (J Urol, 2013) index kontraktility močového měchýře a mikční efektivitu u dávky 50 mg (n = 63) a 100 mg mirabegronu (n = 57), aby zjistili, že lék je i u nich bezpečný (účinnost nedosáhla statistické významnosti).

První nebo druhá linie?

U OAB se β-3 agonisté doporučují (NICE technology appraisal guidance, 2013) ve druhé linii léčby, pokud antimuskarinika nejsou dostatečně účinná, vhodná pro pacienta nebo akceptovatelná. K tomu E. Agrò uvádí: „Existují studie, jejichž výsledky jsou s tímto konstatováním v přímém rozporu a kde pacientky doposud neléčené antimuskariniky reagují na podání mirabegronu mnohem lépe než non-respondérky. Vědecká opora pro odsouvání β-3 mimetik do druhé linie léčby tedy není příliš silná, i když ekonomické důvody možná ano.“

Primární použití β-3 agonistů by mohlo mít i další benefit – intenzivnější kumulativní zátěž účinky anticholinergik je totiž spojena se zvýšeným rizikem rozvoje demence (Gray SL et al., JAMA Intern Med, 2015). U urologicky indikovaných prvoliniových neselektivních antimuskarinik (oxybutynin, tolterodin) již byly publikovány důkazy o silném negativním vlivu na kognitivní funkce především u starší populace (Moga DC et al., Alzheimer’s & Dementia, 2017), který dokonce může i překonat potenciální klinický prospěch. EAU guidelines pro močovou inkontinenci tuto problematiku reflektují a upozorňují na možnost kognitivních dysfunkcí u oxybutyninu (na rozdíl od solifenacinu, darifenacinu a fesoterodinu), pravděpodobně však s jistou názorovou setrvačností (ambivalence vlivu některých látek na kognitivní funkce starších osob).

β-3 agonisté se v tomto ohledu jeví jako bezpečná (a účinná) volba i u starších pacientů. Kvůli možným kardiovaskulárním (KV) účinkům je nicméně třeba před jejich nasazením (a pravidelně během léčby) kontrolovat u nemocných krevní tlak a také kontraindikovat mirabegron u osob s těžkou nekontrolovanou hypertenzí (STK ≥ 180 mm Hg nebo DTK ≥ 110 mm Hg), jak uvádí Výbor pro hodnocení farmakovigilančního rizika (PRAC) Evropské lékové agentury (EMA). Dle literatury však lze KV bezpečnost mirabergonu v obvyklém terapeutickém dávkování považovat za akceptovatelnou a porovnatelnou s antimuskariniky, využívanými nyní v první linii léčby (Rosa GM et al., Eur Urol, 2016).

Systematické přehledy a metaanalýzy ukazují, že noví β-3 agonisté jsou bezpeční i u osob s neurologickými onemocněními (Madhuvrata P et al., Eur Urol, 2012), a byly uveřejněny i určité poznatky o léčbě osob s poraněním míchy (Wöllner J et Pannek J, Spinal Cord, 2017).

Kombinovat?

U perzistentních jímacích symptomů LUTS je možné v případě neúspěchu monoterapie léčiva kombinovat, dle doporučení EAU antimuskarinika a α1-blokátory (1b, B) pro kombinování α1-blokátorů a β-3 mimetik stále ještě scházejí relevantní data. Souběžná léčba solifenacinem a β-3 agonistou mirabegronem byla hodnocena randomizovanou, dvojitě zaslepenou multicentrickou studií BESIDE (Drake JM et al., Eur Urol, 2016), která zjistila dobré výsledky této kombinace.

Antimuskarinika je možné upřednostnit u hypertoniků, osob s neurologickými patologiemi a v kombinaci s α1-blokátory. Agonisté β-3 adrenoreceptorů vykazují dobrou snášenlivost a mohou být výhodní pro starší pacienty a osoby, jimž hrozí demence, a také u pacientů s vyšším PVR (> 150 ml).

„Ještě stále u β-3 mimetik čekáme na provedení rozsáhlejších studií, především co se týká kombinované a dlouhodobé terapie, jelikož adherence je u nich lepší, než je tomu u antimuskarinik. To je příslibem pro další zkvalitňování naší léčby,“ zakončuje E. Agrò svou berlínskou přednášku s odkazem na retrospektivní observační studii z Velké Británie o perzistenci na léčbě (Chapple CR et al., Eur Urol, 2017).

(red)