Optimalizace biologické léčby – soumrak IBD?

Vývoj v oblasti terapie nespecifických střevních zánětů (IBD) stále probíhá: nejde jen o stále nové a nové molekuly, neméně důležité je efektivní používání těch existujících a také přenos nových poznatků do praxe. O podstatě onemocnění, účinnosti léčiv, reakcích onemocnění na terapii, léčebných strategiích, novinkách v oblasti farmakoterapie i imunopatologických pochodech ve střevě mluvila na sympóziu Ružgad 2017 v Bratislavě MUDr. Laura Gombošová, Ph.D., z I. interní kliniky LF UP JŠ a UNLP v Košicích.

Přesná etiologie IBD není známá a ve velké míře odvíjí od genetických predispozic, vlivu prostředí a aktivity imunitního systému. Nové poznatky odhalují i význam imunopatologických pochodů a vliv mikrobiomu na průběh zánětlivých změn ve střevě. I přes stále větší hloubku znalostí a dostupnost nových léků zůstávají cíle managementu IBD stejné.

„Lékaři by měli své terapeutické aktivity zaměřovat především na navození kvalitního slizničního hojení, zachování morfologických vlastností střeva a předcházení ‘end stage‘ poškození střevní tkáně,“ instruuje přítomné gastroenterology L. Gombošová a pokračuje: „Samozřejmostí by měl být těsný monitoring stavu pacienta i jeho střev a pochopitelně personalizovaný přístup.“

Striktní definice

I přes pokroky v imunopatologii i léčebných algoritmech není v současnosti schopnost navozování remisí ani management těchto pacientů zdaleka optimální. Zásadním dokumentem pro další zlepšování léčby IBD je update ECCO Guidelines z roku 2017 – a to pro ulcerózní kolitidu (UC) i Crohnovu chorobu (CD) –, které obsahují i definice a objektivní podklady pro kontrolu pacientů. Odpověď na léčbu je u UC definována jako pokles komplexního Mayo skóre o 3 body (a více), u CD jako pokles CDAI o 100 bodů. O remisi se pak hovoří v případě UC při snížení skóre o 2 body a méně (a o slizničním hojení při endoskopickém subskóre Mayo 0–1), u UC při poklesu CDAI o 150 bodů a méně a hladině CRP pod 10 mg/l (a o endoskopické remisi u hodnoty CDEIS 5 bodů a méně).

Podobně je v guidelines striktně definován i relaps, včasný relaps, frekventní relaps a zřídkavý relaps. A také chronická aktivita nemoci, remitující (střídání relapsů a remisí) a neremitující (dlouhodobá remise po prvním relapsu) aktivita onemocnění.

„Dále bychom určitě měli pozorně vnímat, kdy se jedná o kortikoid-refrakterní chorobu a kdy o kortikoid-dependentní nemoc, jak uváděli v roce 2017 v Journal of Crohn’s and Colitis (Volume 11) samostatně Gomollon et al. a Harboard et al., a odlišovat primární či sekundární non-respondéry. Jen tak je možné zaručit objektivní hodnocení pacientů a IBD,“ míní L. Gombošová.

Spolehlivé prediktory

Nejlepším prediktorem úspěšné léčby bez nutnosti budoucího nasazení kortikoidů, hrozby hospitalizace či nutné kolektomie je slizniční, a především histologické zhojení (Bryant RV et al., Gut, 2016). Při léčbě UC je u pacientů v remisi navíc mimořádně důležitým prediktorem relapsu i hladina fekálního kalprotektinu (FC), a to i u dobře prospívajících nemocných – při hodnotě > 300 je specificita pro relaps 100% (Ben-Horin et al., BMC Gastroenterology, 2015).

A nedosažení slizničního hojení je prediktorem nutného provedení kolektomie v budoucnu (Bougen G et al., Nat Rev Gastroenterol, 2011).

TDM – již ne jen turbodieselový motor!

Nejlepším nástrojem pro optimalizaci a proaktivní management pro změnu postupu i kontroly léčby je terapeutické sledování hladin podávaných léčiv (TDM – Therapeutic Drug Monitoring), jak (oproti klinickému rozhodování) demonstrovali Kelly et al. (DDW 2015, Abstract 1316). Takto objektivně sledovaní pacienti vykazovali lepší klinickou odpověď na léčbu, měli vyšší procento endoskopických remisí, méně hospitalizací i vzplanutí nemoci s nutností intervence/léčby. U biologik lze tímto způsobem sledovat jejich hladinu v krvi i proti nim vytvářené protilátky.

Další zajímavá zkratka: anti-TNF

U respondérů na léčbu přípravky ze skupiny anti-TNF je situace jednoduchá: stačí pokračovat v nasazené terapii. U non-respondérů je to složitější, nicméně pokud jsou jejich hladiny nízké a nevytvářejí se proti nim protilátky, může se léčba intenzifikovat. Pokud je jejich koncentrace v krvi nízká a protilátky se tvoří, lze uvažovat o změně přípravku z téže skupiny („switch“). Je-li úroveň anti-TNF v normě a protilátky negativní, pak je nutné použít jiné než anti-TNF léčivo („swap“), např. vedolizumab.

Nevyužívání TDF často v minulosti vedlo ke zbytečně vysokému dávkování anti-TNF přípravků a jeho dalšímu neracionálnímu zvyšování při pokusech o akceleraci neúspěšné léčby a dosažení odpovědi, a to u adalimumabu i infliximabu (Ungar B et al., Gastroenterol Hepatol, 2016; Papamichel K et al., JCC, 2016). Za takových okolností se samozřejmě prohlubují i nežádoucí účinky této léčby.

Vyšší výskyt nežádoucích účinků (a augmentace léčby nebiologikem) je i nejčastějším indikátorem suboptimální terapie anti-TNF. V mezinárodním sledování více než 60 % pacientů s UC a 50 % pacientů s CD vykazovalo přítomnost ≥ 1 indikátoru suboptimální anti-TNF léčby (Armuzzi A et al., United European Gastroenterol J, 2015; Lindsay JO et al., United European Gastroenterol J, 2015; Fréling E et al., Am J Gastroenterol, 2015; Pariente B et al., Aliment Pharmacol Ther, 2014).

To jsou paradoxy…

„Optimalizace terapie však neznamená jen prostou kontrolu hladiny léčiva krvi, u non-respondérů si musíme dát pozor i na nekontrolovanou IBD inflamaci, paradoxní exacerbaci zánětu anti-TNF léčbou či změnu patogenetických mechanismů z TNF na jiné mediátory,“ důrazně upozorňuje L. Gombošová.

A samozřejmě je třeba mít na paměti možnou přítomnost non-IBD zánětu (vaskulitida, ischemie, reakce na nesteroidní antirevmatika, infekce – cytomegalovirus, klostridie, jiné bakterie) a vědět o možnostech rozvoje patologických mechanismů nezánětlivého typu, jako jsou fibrostenotické změny na střevě, malignity, colon irritabile, celiakie, intolerance laktózy atd.

Nedostatečná reakce na anti-TNF léčiva může vzniknout i u tzv. primárních non-respondérů, kteří nemají ve střevě přítomný dostatečný počet buněk pozitivních na mTNF (Altreya R, et al., Nat Med, 2014).

Čím za optimálních okolností nejoptimálněji optimalizovat?

V rámci „swap“ změny terapie se od anti-TNF léčby přechází na jiný lék (anti-integrin vedolizumab) u pacientů, kde dochází ke tvorbě protilátek, kteří vykazují po podání anti-TNF léků alergickou reakci nebo nežádoucí účinky, případně je zatěžují recidivující virové a bakteriální infekce či zhoršení kardiálního nálezu. Při včasném přechodu na vedolizumab je možné počítat s minimalizací nežádoucích účinků anti-TNF léčiv i s vyšší efektivitou terapie. Včasná léčba tímto biologikem v úvodní fázi onemocnění prokázala udržitelnost remise u anti-TNF naivních osob ve vyšší míře než u pacientů po předchozí anti-TNF léčbě (Peerani F et al., Gastroenterology, 2016). Navíc se při ztrátě odpovědi během léčby vedolizumabem intenzifikací této terapie reaktibilita vrátila u 100 % nemocných (n = 16 pro CD; n = 3 pro UC) (Mendoza Ladd AH et al., Gastroenterology, 2016).

„Proč bychom vlastně měli terapii optimalizovat? Především proto, abychom pacientovi zachránili intaktní střevo a minimalizovali nežádoucí účinky léčby a alergické reakce. Optimalizovat musíme včas, monitorovat musíme proaktivně a léčit musíme individualizovaně,“ zakončuje své sdělení řečnickou otázkou i pádnou odpovědí L. Gombošová.

(red)