Ohlédnutí za posterovou sekcí ASH 2018

Použitím karfilzomibu v léčbě mnohočetného myelomu, jeho účinností a bezpečností ve srovnání s režimy založenými na bortezomibu, se zabývaly dvě studie – ASPIRE a ENDEAVOR. Vybrané závěry plynoucí z dalších analýz těchto studií, jak byly prezentovány na setkání ASH 2018, podrobně komentoval na XVII. národním workshopu mnohočetný myelom prof. MUDr. Ivan Špička, CSc., z I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze.

MyelomaMultiplex

Cílem studií ASPIRE a ENDEAVOR bylo mimo jiné zhodnotit, zda je režim s karfilzomibem (KFZ) (režim KRd ve studii ASPIRE a Kd ve studii ENDEAVOR) účinný i u pacientů s časným relapsem mnohočetného myelomu (MM). „Časný výskyt relapsu nás u MM zajímá obzvláště proto, že indikuje agresivnější formu onemocnění a pro pacienta znamená horší prognózu – a to i v případě, že primární odpověď na léčbu byla dobrá,“ uvádí I. Špička.

Z analýzy podskupin v obou studiích vyplynulo, že režimy založené na KFZ ve srovnání s kontrolními režimy prodloužily dobu do progrese (PFS) a celkové přežití bez ohledu na to, zda u nemocných došlo k relapsu časnému (tzn. relaps do jednoho roku od ukončení primoléčby) nebo pozdnímu. „Přínos KFZ je u obou skupin podobný,“ shrnuje I. Špička.

Rozdíl mezi klasickými režimy Rd a Vd a režimem s využitím KFZ, tedy režimem KRd a Kd, ilustrují křivky přežití. „Na nich můžeme velmi dobře vidět, že PFS byla v obou studiích delší v ramenech s režimem založeným na KFZ bez ohledu na to, kdy došlo k relapsu onemocnění, i když je samozřejmě jasné, že pacienti s časným relapsem měli výsledky obecně o něco horší,“ říká I. Špička.

Režim KRd vykazuje i delší celkové přežití

Ve studii ASPIRE bylo v rameni KRd pozorováno prodloužení celkového přežití (OS) o více než osm měsíců v případě nemocných s časným relapsem (36 měsíců vs. 27,7 měsíce v režimu Rd). U pacientů s pozdním relapsem se OS prodloužilo ještě více – o celých 12 měsíců (53,2 vs. 41,2 měsíce s Rd). Co se týče studie ENDEAVOR, kde bylo využití KFZ porovnáváno s kontrolní skupinou léčenou režimem založeným na bortezomibu (BTZ; režim Vd), výsledky byly velmi podobné – OS delší o sedm měsíců v rameni s KFZ a časným relapsem; u nemocných s pozdním relapsem nebylo mediánu OS dosaženo.

U obou studií došlo také na provedení analýzy bezpečnosti přípravku. „Nežádoucí účinky spojené s léčbou byly v obou skupinách srovnatelné, což platí pro nemocné s časným i pozdním relapsem; ve studii ENDEAVOR byl prokázán o něco málo vyšší výskyt nežádoucích účinků v rameni s KFZ, nebyl to ale nikterak zásadní rozdíl,“ říká I. Špička. Konkrétně šlo o skupinu pacientů s pozdním relapsem; u časného relapsu byl v této studii výskyt nežádoucích účinků v obou ramenech naprosto totožný.

Pacienti s relabujícím a refrakterním MM (RRMM), kteří byli léčeni režimy založenými na KFZ (KRd a Kd), měli tedy ve srovnání s pacienty léčenými režimem Rd, resp. Vd, prodloužený medián PFS i OS, a to bez ohledu na to, jak rychle po předchozí terapii u nich došlo k relapsu MM. Časný relaps, podobně jako v jiných studiích, i zde koreloval s horšími výsledky; výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách srovnatelný.

U některých pacientů je použití KFZ vhodnější než u jiných

V dnešní době se s vývojem nemalého počtu nových léčivých látek rozvíjí také trend tzv. precision medicine, tedy snaha porozumět tomu, který lék bude u daného pacienta nejlépe účinkovat. „Další analýza studií ASPIRE a ENDEAVOR měla ukázat, jaké parametry nám mohou pomoci určit, pro které nemocné je KFZ vhodný,“ vysvětluje I. Špička.

V analýze byl využit nový algoritmus stratifikace rizika (RSA), který identifikoval 16 silných prediktorů OS na základě reálných případů z praxe. Vyvinut byl v Řecku pro predikci očekávaného dlouhodobého přežití pacientů s MM při prvním relapsu nemoci.

„Cílem této post hoc analýzy obou studií bylo prozkoumat profily nejlepších respondentů (pacientů s nejlepší odpovědí, tzn. kompletní remise nebo lepší) v rameni KRd, “ říká I. Špička. K sekundárním cílům patřilo prozkoumání potenciálních prediktivních faktorů pro dosažení kompletní remise (CR). Do analýzy byli pochopitelně zařazeni pouze nemocní léčení režimem KRd, neboť právě jeho funkčnost byla zkoumána.

Pacienti, u nichž se podařilo dosáhnout CR, si vedli v obou studiích výrazně lépe než nemocní s částečnou odpovědí. Rozdíl je dobře patrný při srovnání čísel, především ze studie ASPIRE: „Nárůst mediánu PFS více než dvojnásobný – z 22 měsíců u nemocných s parciální remisí na 50 měsíců u pacientů s CR, doba OS se prodloužila zhruba o 20 měsíců,“ ukazuje I. Špička. „V případě studie ENDEAVOR nebylo mediánu OS dosaženo, nicméně za zmínku stojí jeden důležitý fakt – ve skupině s dosaženou kompletní remisí došlo ke snížení rizika úmrtí oproti skupině s parciální odpovědí z 38,3 % na 22,4 %,“ upozorňuje I. Špička.

Co se týče sekundárního cíle analýzy, tedy nalezení potenciálních prediktivních faktorů, u studie ASPIRE byla s nejlepší odpovědí na KRd spojena pouze hladina laktát dehydrogenázy pod 360 U/l; u studie ENDEAVOR predikoval nejlepší odpověď na režim Kd stav ECOG 0. Dosažení CR (nebo lepší) je v ramenech s KFZ možné i u pacientů s vysokým cytogenetickým rizikem.

Čím déle byli nemocní léčeni, tím lepší odpovědi bylo dosaženo, k žádnému velkému nárůstu nežádoucích účinků přitom nedošlo. „To může signalizovat, že pokud budeme pokračovat v léčbě dlouhodobě s příslušnými opatřeními, jako je například snižování dávky, můžeme dosáhnout zlepšení odpovědi, hlubší remise, a nakonec také dlouhodobějšího přežití,“ říká I. Špička. V klinické praxi je ovšem osmnáctiměsíční a delší léčba těžko únosná – jak pro pacienta, tak pro zdravotnický personál. Nemocný totiž musí kvůli aplikaci léčiva docházet do nemocnice dvakrát týdně, což může být z dlouhodobého hlediska problém.

Renální insuficience a karfilzomib

Porucha funkce ledvin se u MM vyskytuje poměrně často, trpí jí 17–21 % nemocných. „Tato komplikace je spojena s horší prognózou, zvláště v případě, když je poškození už ireverzibilní,“ poznamenává I. Špička. Renální insuficience může také komplikovat dávkování léků a omezit možnosti léčby.

Standardní léčbou renální insuficience je u pacientů s MM režim s BTZ, cílem analýzy studie ENDEAVOR je proto srovnání tohoto léčiva s KFZ. Ve studii KFZ prokázal u nemocných s RRMM konzistentní přínos pro přežití bez progrese i pro OS. Dále bylo zjištěno, že KFZ a BTZ zlepšují funkci ledvin u těchto nemocných.

„Do analýzy bylo zahrnuto 543 pacientů léčených Kd a 1005 pacientů léčených Vd, většina z nich byla léčena v druhé linii,“ nastiňuje I. Špička. Mezistupňů hodnocení zlepšení bylo hned několik, od kategorie „bez renální odpovědi“ přes „minimální odpověď“, „částečnou odpověď“ až po „kompletní renální odpověď“, tedy úplné obnovení funkce ledvin u nemocných s reverzibilním poškozením. Analýzou bylo zjištěno, že vyšší pravděpodobnost dosažení kompletní renální odpovědi mají pacienti s KFZ, a to i v případě vyšších linií léčby.

„Prokázalo se také, že pokud se dosáhne zlepšení renálních funkcí, pak je výrazně sníženo riziko úmrtí – a to jak v případě úplného, tak jen částečného zlepšení glomerulární filtrace,“ říká I. Špička. KFZ má tedy oproti BTZ větší efekt na obnovení renálních funkcí, přičemž prodloužení OS bylo nejvýraznější u těch pacientů, kteří dosáhli kompletní renální odpovědi.

Dvojkombinace Kd je efektivní i u pacientů refrakterních na lenalidomid

V souhrnné analýze několika studií (konkrétně CHAMPION-1, ENDEAVOR a ARROW) byla sledována účinnost KFZ u pacientů, kteří byli předléčeni lenalidomidem (LEN) nebo na něj byli refrakterní. „Zvláště výsledky studie ARROW nás velmi potěšily. Ukázalo se totiž, že podávání KFZ jednou týdně nemá nižší, ale naopak vyšší účinek oproti podávání ve dvou dílčích dávkách,“ vysvětluje I. Špička. S podáním pouze jednou za týden se interval PFS prodloužil ze 7,6 na 11,2 měsíce.

Subanalýza dle počtu předchozích linií zjistila, že PFS se při použití kombinace Kd u lenalidomidem předléčených pacientů v prvním relapsu prodlouží na 15,6 měsíce, což je efekt srovnatelný se studií OPTIMISMM, v níž byla použita trojkombinace PomVd (pomalidomid, bortezomib, dexametazon). „Použije-li se Kd v pozdějších liniích léčby (třetí až čtvrté), medián PFS činil 10,2 měsíce,“ dodává I. Špička.

Důležité je, že tento pozitivní přínos KFZ byl pozorován i u pacientů s MM, kteří relabovali při léčbě nebo těsně po léčbě LEN (medián PFS 9,6 měsíce). „Tyto zprávy jsou obzvláště důležité pro plánované využití – zatím v ČR nehrazeného – režimu Kd v klinické praxi,“ uzavírá I. Špička.

(red)