Novinky v léčbě chronické spontánní kopřivky

V prosinci loňského roku proběhlo v Berlíně celosvětové setkání lékařů zabývajících se léčbou kopřivky – Global Urticaria Forum. Významná část dvoudenního programu byla zaměřena na velmi nepříjemnou chronickou spontánní kopřivku, jejíž příčina většinou spočívá v autoimunitě. Novinky v léčbě tohoto onemocnění na pražském sympoziu „6. dermatologický update“ přednesla MUDr. Iva Karlová z Kliniky chorob kožních a pohlavních LF UP a FN Olomouc, která se berlínského setkání zúčastnila.

Chronická spontánní kopřivka (CSU) je onemocnění charakterizované recidivujícím výsevem pomfů či angioedému, jehož trvání je delší než šest týdnů. V patogenezi CSU se uplatňuje zejména autoimunita (ta je považována za nejčastější příčinu), dále také infekce a intolerance potravin; reakce na běžné inhalační a potravinové alergeny jsou jejím spouštěčem jen vzácně.

„Hlavní potížista“

Společným jmenovatelem chronické kopřivky spontánní a indukovatelné je jeden typ buňky – mastocyt. Na něj mohou působit alergeny, ale nejen ty. „U CSU na mastocyt působí intrinzické neboli vnitřní faktory, což jsou zejména autoreaktivní IgG nebo IgE. U chronické indukovatelné kopřivky naopak působí zevní spouštěče, jako jsou chlad, teplo, tlak nebo sluneční záření, a ty přes vnitřní faktory vyvolávají degranulaci mastocytu,“ upozorňuje I. Karlová na rozdíly mezi oběma formami nemoci.

Po degranulaci mastocytu však už dochází ke stejnému sledu událostí u všech typů kopřivek. Z granul se uvolní mediátory – histamin, proteoglykany, tryptáza a různé druhy eikosanoidů (PGD2, LTC4, PAF). „Tyto mediátory následně působí jednak na kožní cévy, v nichž vyvolají smrštění endoteliálních buněk, dilataci a zvýšení permeability cév a otok kolagenních fibril, jednak na kožní nervy, respektive na volná nervová zakončení. Výsledky tohoto působení jsou pruritus, erytém a edém,“ vysvětluje I. Karlová.

Autoimunita a její vliv na kopřivku

V etiopatogenezi CSU se uplatňují dva typy autoimunitních reakcí označované jako I. a II. typ přecitlivělosti dle Coombse a Gella (Mauer M, Global Urticaria Forum 2018). První typ přecitlivělosti se nazývá též anafylaktický neboli včasná přecitlivělost, a je zprostředkovaný IgE, druhý typ má na svědomí IgG. „První typ přecitlivělosti je znám pod pojmem autoalergie. Hlavní roli u něj hrají autoantigeny a IgE protilátky tvořící se proti těmto antigenům,“ říká I. Karlová s poznámkou, že v současné době lze látek s autoantigenní povahou rozeznat na 200. Dále objasňuje jejich funkci v patogenezi CSU: „Autoantigen je schopen přemostit IgE, které jsou navázány na mastocytech nebo bazofilech, a tím dojde k uvolnění vazoaktivních mediátorů.“

Pacienti s CSU mají autoprotilátky IgE proti řadě autoantigenů, z nichž významný je například interleukin 24 (IL-24); u některých nemocných bývá dále zvýšena hladina IgE proti tyreoperoxidáze (anti-TPO) a dvouvláknové DNA (dsDNA). Hladina IgE autoprotilátek zřejmě přímo souvisí s aktivitou onemocnění. „Současně jsou IgE považovány za prediktor terapeutické odpovědi na biologickou léčbu,“ dodává I. Karlová.

Pro druhý typ přecitlivělosti se používá pojem autoimunita, tzv. typ reakce IIb. „Ze školy si pamatujeme, že toto označení skrývá cytotoxickou reakci,“ usmívá se I. Karlová. V tomto případě ale nedochází přímo k cytolýze; výsledkem navázání protilátek IgG na antigen na cílových buňkách je opět degranulace (Kolkhir P et al., J Allergy Clin Imunol 2017).

Roli možná hrají i koagulační faktory

Ve studii, která porovnávala odpovědi pacientů na kožní test s autologní plazmou s přídavkem citrátu sodného (APST) a kožní test s autologním sérem (ASST), bylo zjištěno, že APST vede častěji k pozitivnímu výsledku než ASST. Z toho můžeme usoudit, že při srážecím procesu nejspíš dochází ke zničení plazmatického faktoru, který má svůj podíl na vzniku kožních projevů CSU. „V několika studiích se dokonce ukázalo, že pokud jsou pacienti s těžkou kopřivkou léčeni heparinem nebo warfarinem, může u nich dojít ke zlepšení,“ říká I. Karlová (Yanase Y, Takahagi S, Mide M, Autoallergy international 2018).

Trombin, jedna z látek, které vznikají v průběhu koagulace, je schopen vyvolat otok. K tomuto efektu dochází kvůli zvýšení cévní permeability přímým účinkem na endotelové buňky a potom také nepřímo – vyplavením zánětlivých mediátorů a degranulací žírných buněk. „U pacientů s CSU bylo prokázáno zvýšení plazmatické koncentrace protrombinového fragmentu 1 a 2 a také faktoru VIIa,“ vysvětluje dále I. Karlová. Jen pro připomenutí, zmiňované fragmenty jsou polypeptidy, které se uvolňují během aktivace protrombinu na trombin. Vliv koagulační kaskády na rozvoj CSU tedy může být předmětem dalšího výzkumu a hledání další možné léčby tohoto onemocnění.

Omalizumab – „zlatý standard“ léčby

Omalizumab (OMB) je humanizovaná anti-IgE protilátka, která se z 95 % skládá z lidského proteinu a je fúzována s 5 % myšího proteinu. Funguje tak, že se váže na volné IgE, selektivně pouze na doménu Fcepsilon3 – tedy v místě vazby IgE na buněčný receptor. Takto vzniká biologicky inertní molekula, která zabrání další reakci mezi IgE a receptorem. OMB tímto způsobem velmi rychle sníží hladinu volného IgE téměř k nule (Chang TW, Shiung YY, J Allergy Clin Immunol 2006).

Cílem je v podstatě zabránit zvýšení aktivity mastocytu, k němuž by došlo navázáním IgE. Mastocyt s navázaným IgE je totiž více senzitivní a snáze dochází k jeho degranulaci. „Pokud omalizumab vyváže volný IgE, znemožní IgE navázat se na receptor a mastocyt se tak stane stabilnějším,“ znovu připomíná I. Karlová. To má za důsledek také snížení vazopermeability a omezení zánětu v kůži.

Mechanismus účinku OMB je mírně odlišný u nemocných s I. a II. typem přecitlivělosti. „U pacientů s IgG autoprotilátkami proti IgE – tedy u pacientů s autoimunitou – vede spotřebování IgE ke snížení možnosti jejich navázání se na mastocyt, následně dochází k downregulaci FcepsilonR1, což implikuje zvýšení stability mastocytu,“ popisuje I. Karlová. U I. typu přecitlivělosti dochází ke vzniku komplexů IgE-OMB, v důsledku toho se na mastocyt může těchto autoprotilátek navázat méně. Dále se OMB váže s molekulami IgE na B-lymfocytech a touto vazbou inhibuje tvorbu nových IgE.

Rychlost odpovědi na léčbu se různí

„Někteří pacienti odpovídají už po první injekci a k výraznému zlepšení CSU dochází velmi brzy, zatímco u jiných k nástupu efektu dojde v rámci týdnů až měsíců. Je dobře, že to pojišťovna zohledňuje a účinek léčby omalizumabem je hodnocen až po třech měsících, protože existují dvě skupiny respondentů – časní, u nichž k odpovědi došlo během prvních čtyř týdnů, a pozdní, reagující až po třetí dávce omalizumabu,“ vysvětluje I. Karlová a tento rozdíl dává do souvislosti s už několikrát vzpomínanými typy přecitlivělosti.

U I. typu přecitlivělosti je reakce na léčbu výrazně rychlejší než v případě přecitlivělosti II. typu a pohybuje se v řádu dnů; u II. typu jde spíše o měsíce. Průměrný čas pro kompletní odpověď byl při standardní dávce 300 mg pozorován v 8.–10. týdnu (Church M, Global Urticaria Forum 2018).

„Než se pacienti dopracují k biologické léčbě, jsou léčeni antihistaminiky,“ doplňuje ještě I. Karlová. „Začínáme standardní dávkou, kterou podáváme čtyři týdny, a poté popřípadě zvýšíme na čtyřnásobek, a teprve při neúčinnosti můžeme podat omalizumab.“

Pohled na CSU jako na autoimunitní onemocnění byl podle I. Karlové hlavním tématem berlínského setkání. „Hodně se diskutovalo také o novém léku proti IgE protilátkám, ligelizumabu, který se podle studií jeví být účinnější – má větší afinitu k IgE,“ dodává ještě I. Karlová. Nechme se překvapit tím, co přinesou další výzkumy.

(red)