Nová hvězda mezi antidiabetiky poprvé ve společnosti

Podávání jednou denně, vysokou účinnost při snižování glykovaného hemoglobinu, ovlivnění jak lačné, tak i postprandiálním glykemie a velmi dobrý bezpečnostní profil, to vše nabízí nová fixní kombinace antidiabetik obsahující bazální inzulin a agonistu GLP-1 receptorů. Diabetici 2. typu se špatnou kompenzací vyžadující kombinační terapii tak mají k dispozici novou efektivní léčebnou alternativu, která nabízí dosažení kontroly glykemie bez zvýšení rizika hypoglykemických příhod nebo dalšího přírůstku hmotnosti. Jejího bližšího představení se v rámci programu Diabetologických dnů v Luhačovicích ujal prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D., vedoucí lékař Diabetologického centra 1. interní kliniky LF UK a FN Plzeň.

Navzdory významnému pokroku v léčbě diabetu 2. typu (DM2) a širokému portfoliu antidiabetik se velké procento pacientů s DM2 nedaří udržet v pásmu uspokojivé kompenzace. „V reálné praxi nejsme úspěšní v dosahování cílových hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA1c) u více než poloviny diabetiků 2. typu, kterým k léčbě přidáme bazální inzulin,“ upozorňuje prof. Rušavý a připomíná výsledky práce Holmana a kol. (N Engl J Med 2007;357:1716–30). Tato randomizovaná studie hodnotila účinnost a bezpečnost přidání bifázického, prandiálního nebo bazálního inzulínu k terapii perorálními antidiabetiky (PAD) u pacientů s nedostatečně kompenzovaným DM2 (HbA1c 7–10 %). Zjistila, že přibližně 50–70 % diabetiků 2. typu nedosahovalo po roce inzulinové terapie kombinované s PAD hodnoty HbA1c ≤ 7 %.

Také je známo, že u nově diagnostikovaných pacientů s DM2 s relativně dobrou kompenzací (HbA1c ≤ 75 mmol/mol) se na celkovém glykemickém profilu podílí predominantně postprandiálním glykemie. U pacientů s mírnou hyperglykemií (HbA1c ≤ 75 mmol/mol) tak může být smysluplné zaměřit úvodní terapii právě na ovlivnění postprandiálního stavu, zatímco u špatně kompenzovaných pacientů hraje v ovlivnění HbA1c významnější roli glykemie na lačno (FPG), a proto je u nich výhodná léčba, která cílí na tento parametr. Ovlivnit oba zmiňované mechanismy najednou lze podáním bazálního inzulinu v kombinaci s agonistou GLP-1 receptoru. Bazální inzulin zlepšuje kontrolu glykemie na lačno a inkretinové mimetikum přispívá k lepší kontrole postprandiálním glykemie díky tomu, že vede k uvolňování inzulinu v závislosti na příjmu potravy, snížení sekrece glukagonu a zpomalení vyprazdňování žaludku. Nově lze oba tyto léky podat v jednom fixním přípravku, který obsahuje bazální inzulín glargin 100 U/ml a agonistu GLP-1 receptoru lixisenatid. 

FDA a EMA registrace pro fixní kombinaci inzulinu glargin a lixisenatidu

Počátkem roku 2017 byla fixní kombinace inzulinu glargin a lixisenatidu (s firemním názvem Suliqua) registrována EMA pro použití v kombinaci s metforminem při léčbě diabetiků 2. typu, u nichž nebylo dosaženo dostatečné kontroly glykemie při užívání samotného metforminu, nebo při užívání metforminu v kombinaci s jiným PAD či bazálním inzulínem. Přípravek se podává pomocí modifikovaného předplněného pera SoloStar, které se používá také u samotného inzulínu glargin (Lantus, Toujeo). Přípravek Suliqua se titruje jako bazální inzulín, přičemž jedna dávkovací jednotka obsahuje jednu jednotku inzulinu glargin (iGlar) a 0,33 μg nebo 0,5 μg lixisenatidu (Lixi). Tato fixní kombinace je dostupná ve dvou formách – předplněné pero 10–40 SoloStar umožňuje podání 10 až 40 dávkovacích jednotek inzulínu glargin (100 U/ml) v kombinaci s 5 až 20 μg lixisenatidu, předplněné pero 30–60 SoloStar pak umožňuje podání 30 až 60 dávkovacích jednotek inzulínu glargin (100 U/ml) v kombinaci s 10 až 20 μg lixisenatidu. V první případě je tedy poměr inzulinu k lixisenatidu 2:1, pro nemocné, kteří potřebují vyšší dávky bazálního inzulinu, je vhodná druhá varianta, v níž je poměr inzulinu k lixisenatidu zvýšen na 3:1.

Superiorita fixní kombinace při snižování HbA1c

Účinnost a bezpečnost této fixní kombinace byla hodnocena ve dvou klinických studií fáze III, LixiLan-L a LixiLan-O, do kterých bylo zařazeno více než 1900 dospělých pacientů s DM2 s nedostatečnou kontrolou při léčbě PAD, resp. bazálním inzulínem.

Do studie LIXILAN-L byli zařazeni pacienti s DM2, kteří užívali bazální inzulín > 6 měsíců ve stabilní dávce 15–40 U/den ± PAD a měli hodnoty HbA1c ≥ 53–85 mmol/mol a FPG ≤ 180–200 mg/dl. Po 6týdenní titraci iGlar došlo k randomizaci do dvou skupin. První (n=369) byla léčena iGlar ± metformin, druhá (n=367) užívala kombinaci iGlarLixi ± metformin. Po30 týdnech sledování byla prokázána superiorita iGlarLixi vůči iGlar při hodnocení změny HbA1c (0,5%; p < 0,0001). Fixní kombinace také více ovlivnila postprandiálním glykemii a rovněž zaznamenala větší podíl pacientů dosahujících HbA1c < 7 % (55 % vs 30 %; p < 0,0001). Podání iGlarLixi bylo spojeno s úbytkem tělesné hmotnosti (–0,7 kg) s významným rozdílem 1,4 kg ve srovnání s iGlar (p < 0,0001) a také vedlo k nižšímu výskytu hypoglykemií ve srovnání se samotným iGlar. Efektivitu fixní kombinace dokládá také fakt, že při jejím podání dosáhlo HbA1c < 53 mmol/mol bez dokumentované hypoglykemie 32 % pacientů oproti 19 % pacientů léčených iGlar.

Fixní kombinace vedla k menšímu počtu hypoglykemií ve srovnání s inzulínem glargin

Ve studii LIXILAN-O byli diabetici 2. typu (n=1125) nedostatečně kompenzování metforminem nebo kombinací metformin + jiný PAD randomizováni do 3 skupin – léčených iGlaLixi, iGlar anebo lixisenatidem. Také v tomto případě došlo při léčbě fixní kombinací k největšímu snížení HbA1c (bylo dosaženo superiority iGlarLixi vůči iGlar i Lixi) a také byl zaznamenán největší podíl nemocných dosahujících hodnot HbA1c < 7 % (74 % iGlarLixi vs 59 % iGlar vs 33 % Lixi). Při hodnocení hmotnosti došlo k největšímu poklesu po podání lixisenatidu (-2,3 kg), léčba fixní kombinací vedla k poklesu 0,3 kg a podání samotného iGlar k nárůstu o 1,1 kg. Incidence hypoglykemie byla srovnatelná u iGlarLixi a iGlar, nižší byla zaznamenána při léčbě lixisenatidem. Podání iGlarLixi ovšem vedlo k celkově nízké incidenci gastrointestinálních nežádoucích účinků a jejich výskyt byl významně nižší než při léčbě samotným lixisenatidem.

Bazální inzulín a agonisté GLP-1 receptoru mají vzájemně se doplňující, komplexní mechanismus působení. Fixní kombinace inzulinu glargin a lixisenatidu má potenciál dosáhnout dobré celkové glykemické kontroly, protože současně cílí na lačnou i postprandiálním glykemii, má příznivý bezpečnostní profil a vyniká jednoduchostí při aplikaci,“ uzavírá prof. Rušavý s tím, že podání této fixní kombinace se u diabetiků 2. typu jeví jako výhodná alternativou ve srovnání s intenzifikací inzulinové léčby, a to nejen díky velmi dobré účinnosti, ale zejména pro svou bezpečnost.

(red)