Možnosti, jež pacientům nabízejí centra pro těžké astma

Mohlo by se zdát, že astma je téměř vyřešený problém a není co zlepšovat. Kontroly onemocnění lze dosáhnout u 95 % astmatiků a v porovnání se zahraničím je péče v ČR na skvělé úrovni. Dokládá to i tradičně velmi nízká úmrtnost na astma, která v posledních 10 letech kolísá kolem 1/100 000 obyvatel. Navzdory tomu možnosti dalšího zlepšování stále existují, a to nejen u pacientů, kteří dobře odpovídají na podání tradičních antiastmatik, ale především v populaci pacientů s těžkým refrakterním astmatem. Jaké možnosti diagnostiky a terapie těmto nemocným nabízejí specializovaná centra pro těžké astma?

Z poměrně rozsáhlé populace pacientů s bronchiálním astmatem (některé odhady mluví až o 800 000 nemocných na území České republiky) se vyčleňuje skupina cca 5-7 % nemocných s těžkým refrakterním astmatem, která na obvyklou terapii nereaguje. Připomeňme, že jako těžké refrakterní astma se označuje onemocnění, u něhož se nedaří dosáhnout kontroly nemoci ani maximálními dávkami moderní farmakoterapie, zahrnující vedle vysokých dávek inhalačních kortikoidů dlouhodobě působící beta-agonisty (LABA) a antileukotrieny.

Pacientů s těžkým refrakterním astmatem je v astmatické populaci sice jen několik procent, ale vzhledem k vysokému výskytu astmatu (tj. přibližně 800 000 osob) se v absolutních počtech jedná minimálně o 40 000 nemocných.

U nemocných s podezřením na obtížně léčitelné refrakterní astma je nutno analyzovat celkovou situaci a posoudit zejména to, zda je astma nedostatečně kontrolováno v posledních 6 měsících i při správné a plné léčbě dle doporučení GINA, včetně vysokých dávek inhalačních kortikoidů, a za dokonalé spolupráce pacienta a při jeho dobré adherenci k léčbě. Pak je nutné zamyslet se nad tím, zda bylo pro dobrou kontrolu astmatu uděláno skutečně vše. Za tím účelem je třeba provést rentgen plic, základní laboratorní vyšetření (KO + DIF), alergologicko-imunologické a ORL vyšetření či kontrolu techniky inhalace a užívání léčby. Je též nezbytné odstranit všechny relevantní spouštěče astmatu (profesní astma, ASA/NSA, režimová opatření) a zajistit léčbu rinosinusitidy.

Kontrola astmatu v reálném životě – stále nedosažený cíl

Proč v reálné praxi většina astmatiků nedosahuje kontroly onemocnění, jak by teoreticky odpovídalo současným léčebným možnostem? Důvodů je hned několik. Patří k nim přítomnost komorbidit, pokračující expozice iritantům, a zejména nedostatečná adherence k léčbě. Při vyšetřování pacientů s těžkým refrakterním astmatem je proto nezbytnou podmínkou rozpoznání jejich adherence a compliance k léčbě. Jen polovina nemocných užívá medikaci pravidelně, z toho jen polovina správně – čili celkově jen čtvrtina těchto astmatiků skutečně dělá, co má. K nedostatečné adherenci k léčbě dochází nejčastěji v důsledku nesprávné edukace a nekvalitního vztahu lékař–pacient. Problém však nemusí být jen na straně nemocného, ale i na straně lékaře.

Diagnostika a terapie v centrech pro těžké astma

Každý astmatik, u něhož probíhá anebo je zvažována trvalá léčba systémovými kortikoidy, protože dosavadní maximální léčba nevede ke kontrole jeho nemoci, by měl být odeslán do specializovaného centra pro těžké astma, které zajišťuje vysoce specializovanou diagnostickou a léčebnou péči o nemocné s obtížně léčitelným či refrakterním astmatem.

Centrum provádí na počátku v podstatě totéž, co lékař v ambulanci: ve zjednodušeném tříkrokovém diagnostickém přístupu se pomocí vyšetření bronchiální hyperreaktivity, eozinofilů a alergie zjišťuje, zda jde o astma eozinofilní alergické, eozinofilní nealergické či non-eozinofilní nealergické.

Na diagnostický proces pak navazuje fenotypově specifická léčba. Centra mají k léčbě těžkého astmatu k dispozici kromě klasických inhalačních a perorálních léků moderní přípravky biologické léčby, která je cílena na konkrétní části imunologických procesů chronického zánětu dýchacích cest a umožňuje zmírnění obtíží typických pro astma, snížení počtu exacerbací a redukci dávek či úplné vysazení systémových kortikoidů. Tyto přípravky však nelze používat paušálně, protože ne každý fenotyp astmatu se léčí stejnými přípravky. Právě proto jsou určeny do rukou specialistů v centrech pro těžké astma, kde by měli být vyšetřeni alespoň jedenkrát všichni nemocní s těžkým astmatem.

Současné možnosti biologické terapie

Biologická léčba těžkého refrakterního astmatu vychází ze znalostí patogeneze tohoto onemocnění a imunologických mechanismů, jež mají vliv na změny na sliznicích a ve stěnách dýchacích cest. Všechny tyto procesy jsou regulovány cytokiny a jinými signálními molekulami, mezi něž patří především interleukiny, faktor nekrotizující tumor (TNF) a další. Specifickým mediátorem alergického zánětu je imunoglobulin E (IgE), který je zodpovědný za alergický typ zánětu (degranulaci mastocytů a žírných buněk).

Anti-IgE cílená terapie

Pro nemocné s nekontrolovaným těžkým perzistujícím astmatem s alergickým eozinofilním fenotypem je k dispozici rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka omalizumab, která váže volný IgE. Podává se v subkutánních injekcích každé dva nebo čtyři týdny.

Anti-IL-5 cílená terapie

Pro léčbu astmatu zasahující do dráhy interleukinu 5 (IL-5), respektive TH2 zánětu, jsou k dispozici tři přípravky. Mepolizumab (inhibuje signalizační funkci IL-5 a snižuje produkci a přežití eozinofilů) a reslizumab (směřuje proti volným IL-5, které se po vazbě s reslizumabem nemohou navázat na receptor na povrchu eozinofilů a tím dochází k pasivní eozinofilní apoptóze a narušení procesu eozinofilního zánětu) se vážou na volný IL-5, zatímco benralizumab se váže na alfa-podjednotku receptoru pro IL-5 na eozinofilech, čímž způsobuje jejich rychlou a téměř úplnou depleci na základě buněčně podmíněné cytotoxické reakce NK buněk (natural killers), kdy dochází k tzv. aktivní eozinofilní apoptóze. Zjednodušeně řečeno – mepolizumab a reslizumab působí na IL-5, tedy jako antileukotrieny, kdežto benralizumab ovlivňuje přímo eozinofily, a dal by se proto nazvat antieozinofilním lékem. Bylo zjištěno, že receptory pro IL-5 jsou přítomné také na bazofilech, takže působení benralizumabu může být ve skutečnosti daleko širší, tento efekt však zatím nebyl ve studiích hodnocen.

Anti-IL-4 a anti-IL-13 terapie

Interleukiny 4 a 13 jsou vzájemně velmi podobné signální molekuly, které vazbou na receptory eozinofilů, bazofilů, lymfocytů a dalších buněk v dýchacích cestách výrazně ovlivňují chronický eozinofilní zánět, produkci hlenu, remodelaci bronchiální stěny, produkci IgE a další procesy typické pro těžké astma. K látkám působícím na IL-4 a IL-13 patří dupilumab – monoklonální protilátka působící na oba mediátory (IL-4 a IL-13) současně právě kvůli jejich strukturální podobnosti a vazbě na podobné podjednotky receptorů. Ve stadiu testování jsou další monoklonální protilátky proti IL-4 a IL-13, tezepelumab, lebrikizumab a tralokinumab.

IgEnio

Významného snížení hladiny IgE lze dosáhnout též pomocí specifické extrakorporální eliminace IgE protilátek imunoadsorbérem IgEnio. Jde o jednorázový adsorbér, který obsahuje absorbent s vysokou afinitou k IgE (fragment ScFv12), a váže přitom minimum jiných imunoglobulinů.

Nezapomínat na nefarmakologickou léčbu

Kromě farmakoterapie lze u pacientů s obtížně léčitelným či refrakterním astmatem zvažovat také nefarmakologické postupy, jako je plicní rehabilitace či bronchiální termoplastika; tato bronchoskopicky asistovaná metoda je indikována u pacientů s těžkým refrakterním astmatem a zachovanou výraznou bronchiální hyperreaktivitou a spočívá v aplikaci radiofrekvenčních pulsů termické energie katetrem na oblast především segmentárních bronchů. Vede k redukci hladké svaloviny a bronchokonstrikčního potenciálu dýchacích cest, postižených remodelačními změnami při astmatu.

Je tedy zřejmé, že terapeutická paleta se v posledních letech významně rozšířila a zkvalitnila, přičemž další nové léky jsou vyvíjeny či čekají na schválení. Dnes už lze pro každého pacienta připravit léčbu doslova na míru.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na sympoziu „Biologická léčba napříč obory“ přednesl:
MUDr. Vratislav Sedlák, Ph.D.
Plicní klinika LF UK a FN Hradec Králové