Možnosti detekce a ovlivňování regrese aterosklerotického plátu

Ukládání tukových a jiných depozit v cévní stěně je základní patologií aterosklerózy. Kromě stenózy cév ohrožují nemocného i související zánětlivé a nekrotizující procesy, výskyt krystalů cholesterolu a také riziko vzniku trombu či ruptury v postižené cévě. Vědecký výzkum se v současnosti zaměřuje i na působení aktivních buněk v místě cévního postižení a vede k zajímavým zjištěním.

Na tvorbě ateromu se kromě tukových částic podílejí i různé aktivní molekuly a buňky (např. krevní destičky, leukocyty, aktivované T-lymfocyty, makrofágy, pěnové buňky či různé prekurzory), migrující z center imunitního systému, krve i z přiléhající hladké svaloviny. Některé z nich se specializují na likvidaci patogenů a zasažených struktur, jiné mají podpůrnou funkci a reparují tkáně.

Regrese není progrese

V progeredujícím a regredujícím plátu byly genetickou analýzou zjištěny odlišné makrofágové populace (Ramsey et al., PLoS Genetics, 2014), což by znamenalo, že na reparaci postiženého místa se podílejí jiné typy buněk než ty, které se účastní procesů rozvíjejících aterosklerózu. Na zvířecích modelech byla nepřítomnost makrofágů podílejících se na progresi aterogeneze v regredujícím plátu již prokázána (Distel et al., Circ Res, 2014).

V současnosti vidí vědci jako nejvýznamnější dva stavy diferencovaných makrofágů, podílejících se na ateroskleróze:

  • stav M1, v němž makrofágy programově ničí tkáně, usmrcují parazity a eradikují nádorové buňky,
  • stav M2s, kdy tyto buňky enkapsulují patogeny, remodelují tkáně a podílejí se na angiogenezi, přičemž v obou případech existuje i silný chemotaktický vliv, jímž dále podněcují imunitní systém k činnosti. Pro identifikaci regrese plátu by se tedy mohla dát využít, po dalších podrobných výzkumech, i detekce přítomnosti makrofágů právě ve stavu M2s. Regresi aterosklerotického plátu (či dokonce tlumení jeho progrese) by pravděpodobně bylo možné podpořit polarizací a ovlivněním vzniku makrofágů vhodného fenotypu (M2s) z adherujících prekurzorů (monocytů), i když systémové využití těchto experimentálních modelů je prozatím obtížné, především z důvodů vedlejších imunitních efektů (vznik nádorového bujení apod.).

Je možné makrofágy nějak diagnosticky či terapeuticky využít?

Aktuálně se u aterosklerózy zkoumají možnosti využití syntetických agonistů LXR (liver-X-receptor), jejichž účinek příznivě ovlivňuje metabolizaci tuků makrofágem, prozatím je však limitací současný rozvoj jaterní steatózy. Příslibem snad bude jejich zapracování do enkapsulované podoby s nanočásticovým obalem. U myší již bylo u této formy prokázáno zachování aktivního účinku i omezení vzniku steatózy (Zhang et al., Adv Healthc Mater, 2015).

Testují se i možnosti podpory regrese aterosklerotického plátu ovlivněním chemostázy. Ta do místa aterosklerotického defektu přitahuje další monocyty, z nichž vznikají makrofágy, jejichž činností v zanícené tkáni cévy poté vznikají látky, které „přivolávají“ další aktivní buňky. Ty pak cyklicky urychlují další poškozování okolních tkání. Při experimentálním cíleném tlumení chemotakticky účinných molekul byly v plátu zaznamenány dynamické úbytky v populacích aktivních makrofágů a také jejich migrace do systémového oběhu a regionálních mízních uzlin k likvidaci (Moore, at al., Nature Rev Immunol, 2013).

Hi-tech diagnostika i léčba

U redukce komplikovaného plátu není vždy důležitá jen kvantita (redukovaný objem), ale také jeho skladba a procesy probíhají při regresi (přítomnost a destrukce ochranné fibrózní vrstvy, obnažení či reparace nekrotické tkáně, přítomnost specifických buněčných struktur v dané lokalitě, průběh hojivých procesů atd.). Za účelem sledování kvality (regredujícího) aterosklerotického plátu (a přítomnosti aktivovaných makrofágů v něm) jsou vyvíjeny nové diagnostické pomůcky, které by pomohly tuto situaci ozřejmovat i v reálném čase. Jednou z nich je zobrazovací látka na bázi gadoliniem značeného HDL cholesterolu (US patent 7,947,307 a 8,097283 z let 2011 a 2012), zobrazující přítomnost a akumulaci makrofágů v oblasti plátu. Po navázání vhodného cílového ligandu na molekulu HDL (například adherujícího na kolagen svrchní vrstvy plátu) je možné pomocí takové kontrastní látky průběžně sledovat i změny probíhající v ateromu (Chen et al., JACC Cardiovasc Imaging, 2013).

Hudba (nedaleké) budoucnosti?

V klinickém prostředí si na konkrétní produkty ještě určitě počkáme, je však příjemné vědět, že vědci vyvíjí nové slibné prostředky, které přinesou další diagnostické i terapeutické možnosti využitelné pro ovlivňování aterosklerózy. V současnosti je již možné regresi aterosklerotického plátu navodit a je tedy nutné znát, s jakými změnami v organismu i samotném plátu je třeba počítat a jak reparace postižené oblasti cévy probíhá.

Co se rozvoje metod neinvazivní detekce plátu a změn jeho složení týká, dochází k zajímavému vývoji, který umožní přesněji sledovat změny jeho velikosti i kompozice. Příslibem do budoucna je i možnost přesného cílení diagnostik na různé složky plátu a snad i jejich vhodné terapeutické ovlivňování. Systémové účinky by se mohlo podařit omezit použitím prostředků zaměřených přímo na aterosklerotický plát. I v této oblasti věda postupuje vskutku rychlým tempem.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 85. kongresu EAS v Praze přednesl:
Edward A. Fisher, MD, MPH, Ph.D.,
NYU Langone Medical Center, New York City, USA