Léčba pokročilého RCC: „brejky“ v druhé linii, fantastická data i v té první

V populaci nemocných s pokročilým renálním karcinomem se při podávání sekvenční cílené terapie do druhé linie dostane méně než polovina jedinců a do třetí pouze asi 15 %. Čeká nás tedy ještě spousta práce, abychom zlepšili účinnost a mohli v pozdějších liniích léčit více pacientů. Jaká vypadá současná evidence a budoucnost vývoje léčby pokročilých nádorů ledvin?

Incidence renálního karcinomu (RCC) a mortalita v důsledku tohoto onemocnění patří v zemích střední a východní Evropy stále k nejvyšším ve světě (Vrdoljak et al., Expert Opinion on Pharmacotherapy 2012). „Týká se to zejména České republiky. Někteří autoři naznačují spojitost s dietními návyky, jako jsou kouření cigaret a konzumace alkoholu,“ konstatoval na úvod C. Szczylik. Připomněl, že RCC tvoří asi 3 % všech nádorů dospělých, s častějším výskytem u mužů (1,6:1) a průměrným věkem cca 60 let. Zajímavé je, že RCC představuje velmi heterogenní skupinu onemocnění – jednotlivé subtypy jsou charakterizovány odlišnou histologií, různým molekulárním pozadím a logicky i odpovědí na léčbu. U zhruba 75 % pacientů je diagnostikován světlobuněčný karcinom, 15 % karcinom papilárního typu I nebo II a asi u 5 % karcinom chromofobní.

„V roce 2013 byl týmem okolo Gerlingera publikován v NEJM jeden z nejdůležitějších článků týkajících se porozumění patologii tumorů. Ačkoli byly do studie zařazeny vzorky pouze od čtyř pacientů s metastatickým RCC, ukázala se kompletně rozdílná histologie nádoru v jeho jednotlivých částech i jeho grading. To pochopitelně souvisí také s agresivitou, rozdílnou genetickou variabilitou a distribucí mutací, bez ohledu na to, zda jde o primární karcinom nebo metastatické léze. Co to tedy znamená? Jednoznačně zcela odlišené chápání téže nemoci,“ zdůraznil C. Szczylik s tím, že delší doba růstu tumoru znamená i více mutací a molekulárních změn, k nimž dochází v průběhu rozvoje nemoci a které logicky souvisejí i s horší odpovědí na léčbu. I z tohoto pohledu je jasné, že čím dříve je RCC odstraněn, tím má pacient lepší prognózu.

Éra TKIs VEGFR u konce, cílem je překonání rezistence

Vývoj terapie pokročilého RCC lze rozdělit do 3 období. Pozdní osmdesátá léta, označil C. Szczylik jako dobu temna, kdy byl k dispozici interferon alfa, s nímž však bylo možno dosáhnout i kompletní odpovědi u metastatických nemocných, a v některých zemích interleukin 2. V tzv. moderní době, tj. v období 2005–2014, došlo ke schválení dalších 7 léčebných režimů – mezi nimi rovněž inhibitorů tyrozinkinázy VEGF receptoru (TKIs VEGFR – jako jsou sorafenib, sunitinib, pazopanib či axitinib), nebo mTOR inhibitoru everolimu. „Aktuálně se nacházíme ve ‚zlatém věku‘, kdy došlo k registraci několika dalších inovativních molekul (včetně kombinace) a jež by měly vést k dalšímu výraznému zlepšení klinických výsledků,“ nastínil C. Szczylik. Připomněl, že po roce 2015 byly na trh postupně uvedeny inhibitor imunitního checkpointu PD-1 nivolumab (duben 2016), dále zmiňovaná kombinace multikinázového inhibitoru lenvatinibu s everolimem (srpen 2016), multikinázový inhibitor kabozantinib (září 2016) a selektivní inhibitor VEGFR 1–3 tivozanib (srpen 2017).

„Obecně platí, že éra TKIs VEGFR byla mnohem účinnější než éra interferonová,“ uvedl C. Szczylik. V této souvislosti upozornil na práci Motzera et al., publikovanou v Journal of Clinical Oncology 2002, která ukázala, že v období před terapií cílenou na VEGF činil medián celkového přežití (OS) u pacientů bez rizikových faktorů 30 měsíců a v případě výskytu 1–2 rizikových faktorů 14 měsíců. Naproti tomu Heng et al. ve své studii publikované v Lancet Oncology 2013 prokázali, že v období anti-VEGF terapie došlo k prodloužení mediánu OS na 43, resp. 23 měsíců. Postupně však většina dosud neléčených nemocných při podávání TKIs VEGFR progredovala a došlo u nich k rozvoji rezistence. „Zajímavé bylo, že některé molekuly nevedly k dalšímu zlepšení přežití, takže boj o superioritu v první linii terapie pokročilého RCC je již u konce,“ konstatoval C. Szczylik. To ostatně potvrdila i retrospektivní analýza Ruiz-Moralese et al., zveřejněná v European Journal of Cancer 2016, kam byla zařazena data od téměř 7500 jedinců. Z výsledků vyplynulo, že medián OS činil při léčbě sunitinibem 21,6 měsíce a pazopanibem 22,2 měsíce. Údaje o pacientech z polského registru, kteří byli do uvedené analýzy také zahrnuti, však poukázaly na fakt, že u nemocných dlouhodobě odpovídajících na podávání TKIs VEGFR, tedy minimálně 18 měsíců, lze léčbu zastavit a použít strategii „watch and wait“.

Kabozantinib a nivolumab standardem druhé linie…

„V posledních dvou letech však došlo ke skutečnému průlomu především v léčbě druhé linie pokročilého RCC, nicméně máme některé fantastické výsledky i z linie první, zvláště u jedinců se střední až špatnou prognózou,“ zdůraznil C. Szczylik. Upozornil zejména na kabozantinib, multikinázový inhibitor VEGFR 1–3, MET a AXL, který díky svému mechanismu účinku a cílení na nové signální dráhy pomáhá překonat rezistenci vůči TKIs VEGFR. „Z experimentální práce Zhou et al., publikované v Oncogene 2016, totiž víme, že pokud byly buněčné linie RCC exponovány sunitinibu během 24 hodin a více než dvou týdnů, došlo k overexpresi AXL a MET, která je asociována právě s odolností vůči této terapii, agresivnějším chováním nádoru a s kratším přežitím. Díky tomu, že kabozantinib inhibuje aktivitu obou uvedených genů, vede k jednoznačnému zlepšení klinických výstupů,“ konstatoval C. Szczylik.

Svou efektivitu tento přípravek prokázal v registrační klinické studii fáze III METEOR, do níž bylo zařazeno 658 pacientů s pokročilým RCC, kteří byli již dříve léčeni minimálně jedním TKI VEGFR. Randomizováni byli k perorálnímu podávání kabozantinibu 60 mg jednou denně, nebo everolimu 10 mg jednou denně jako standardu druhé linie. Primárním cílem bylo PFS a sekundárními cíli OS a míra objektivních léčebných odpovědí (ORR). „Takřka dvojnásobné prodloužení přežití bez progrese ve druhé linii svědčí o tom, že kabozantinib je skutečně vysoce účinný,“ komentoval výsledky C. Szczylik s tím, že medián PFS podle nezávislého hodnocení činil 7,4 vs. 3,9 měsíce (HR 0,51; p < 0,0001). Statisticky signifikantní rozdíl byl zaznamenán i v případě mediánu OS 21,4 vs. 16,5 měsíce (HR 0,66; p = 0,00026), významná jsou také data týkající se ORR, kdy v rameni s kabozantinibem dosáhlo stabilizace onemocnění 65 % nemocných a k progresi došlo u 12 %, zatímco v rameni s everolimem to bylo 62, resp. 27 % – jedinci léčení everolimem tudíž progredovali mnohem častěji.

Díky studii METEOR se tedy kabozantinib stal novým standardem druhé linie léčby metastatického RCC u pacientů, kteří dříve dostávali TKIs, jak uvádějí současná guidelines ESMO. Druhým takovým přípravkem je nivolumab, jenž byl schválen na základě dat ze studie fáze III CheckMate 025, v níž ve srovnání s everolimem statisticky významně prodloužil medián OS (25 vs. 19,6 měsíce; HR 0,73; p = 0,0018). Jako další zajímavou molekulu označil C. Szczylik lenvatinib, který ve studii fáze II (Motzer et al., Lancet Oncology 2015) v kombinaci s everolimem zlepšil přežití ve druhé linii oproti oběma lékům podávaným samostatně. „Jednoznačně se zde potvrdil synergický efekt těchto moderních přípravků,“ komentoval.

… prosadí se i do linie první?

Kabozantinib a nivolumab však prokázaly efektivitu i v první linii léčby pokročilého nebo metastatického RCC v porovnání se sunitinibem, a to u jedinců se střední až špatnou prognózou. Z výsledků randomizované studie fáze II CABOSUN, do níž bylo zahrnuto 157 pacientů, vyplynulo, že i u této populace je kabozantinib velmi účinný, protože rozdíl v mediánu PFS byl statisticky významný (8,2 vs. 5,6 měsíce; HR 0,66; p = 0,012). Ve studii fáze III CheckMate 214, která testovala kombinaci imunoterapie – konkrétně nivolumabu s ipilimumabem –, nebyla data ohledně PFS tak zajímavá (11,6 vs. 8,4 měsíce; HR 0,82; p = 0,0331), ovšem v případě mediánu OS byl rozdíly již signifikantní (nedosažen vs. 26 měsíců; HR 0,63; p < 0,0001).

Důležité informace při aplikaci imunoterapie poskytuje exprese PD-L1. „Nemocní s PD-L1 ≥ 1 % měli jednoznačně lepší medián PFS při léčbě nivolumabem + ipilimumabem (22,8 vs. 5,9 měsíce; HR 0,48; p = 0,0003) oproti těm, u nichž byla exprese PD-L1 nižší a kteří měli výstupy obdobné jako v rameni se sunitinibem (11 vs. 10,4 měsíce; HR 1; p = 0,967),“ upozornil C. Szczylik.

PBMR1 možným klíčem k účinnosti imunoterapie

„Pokud jde o imunoterapii, recentně byl publikován jeden – zdá se –, klíčový příspěvek, který je věnován identifikaci mechanismů rezistence nádorových buněk vůči cytotoxickým T-lymfocytům, přičemž jako stěžejní se ukázal být chromatinový regulátor komplex SWI/SNF. Ten se nachází v eukaryotech i prokaryotech a jeho jednotlivé složky jsou kódovány různými geny, třeba ARID2, PBRM1 či BRD7,“ upozornil C. Szczylik na práci Pana et al., zveřejněnou v Science 2018. Prokázáno bylo, že nádorové buňky, kde byl specifický komplex SWI/SNF experimentálně inaktivován, byly senzitivnější k cytotoxickým T-lymfocytům a responzivní na interferon gama, což vedlo k zvýšené sekreci cytokinů podporujících protinádorovou imunitní reakci. „Autoři uzavřeli, že při podávání imunoterapie měli delší OS i PFS ti pacienti, jejichž nádory měly inaktivní gen PBMR1. Takže se pravděpodobně dočkáme toho, že ještě před zahájením imunitní léčby například nivolumabem nebo jeho kombinace s ipilimumabem budeme muset zkontrolovat stav PBRM1,“ vysvětlil C. Szczylik s tím, že se jedná o první evidenci v moderní éře medicíny, jež přesně popisuje mechanismus rezistence vůči imunoterapii.

Hledání optimální sekvence i nových cílů léčby

Na otázku, zda existuje optimální sekvence léčby pokročilého RCC, C. Szczylik odpověděl, že k dispozici jsou jen limitovaná prospektivní data, která by ukazovala, že jedna konkrétní sekvenční terapie je lepší než druhá. „Máme jen pár ‚head-to-head‘ studií, většina současných údajů pochází z retrospektivních analýz nebo malých prací,“ upřesnil s tím, že otazníky visí hned nad několika oblastmi. Např. zda mají pacienti, kteří progredovali na TKI, dostávat další přípravek z této lékové skupiny, nebo spíše inhibitor mTOR, případně imunoterapii, nebo zda při rozhodování o sekvenční terapii TKI záleží na tom, jaký byl klinický přínos předchozího TKI. Je třeba více klinických studií, které by umožnily definovat ty nejlepší možné léčebné kombinace nebo sekvence.

„Pokud se podíváme na to, co se děje v populaci našich nemocných s pokročilým RCC, zjistíme, že při podávání sekvenční cílené terapie se do druhé linie dostane méně než polovina jedinců a do třetí pouze asi 15 %,“ poukázal C. Szczylik na závěry studie Alimohameda et al., publikované v Clinical Genitourinary Cancer 2014, do níž bylo zařazeno více než 2000 pacientů z Kanady, USA, Singapuru a Dánska. „Čeká nás tedy ještě spousta práce, abychom zlepšili účinnost a mohli ve druhé a třetí linii léčit více pacientů. Pravděpodobně budeme muset hledat i nové terapeutické cíle,“ konstatoval v závěru C. Szczylik a v této souvislosti se zmínil o základním výzkumu, který probíhá na jeho mateřském pracovišti a jenž je zaměřen na analýzu populace nádorových kmenových buněk. Ukazuje se, že mezi endoteliálními buňkami, pericyty, ​​imunitními buňkami a nádorovými buňkami existují komunikační kanály a že jednu z klíčových rolí by u nádorů močových cest mohly hrát CD105+ buňky.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 9. pražském mezioborovém kolokviu PragueONCO 2018 přednesl:
prof. Cezary Szczylik, PhD.
Warszawski Uniwersytet Medyczny, Polsko