Léčba mRCC: na cestu svítí METEOR

Nemocní s pokročilým/metastatickým renálním karcinomem (mRCC), kteří zareagovali na antiangiogenní léčbu tyrozinkinázovými inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) v nižších liniích, a ta u nich poté v důsledku získané rezistence selhala, prokazatelně profitují z další blokády kabozantinibem, multikinázovým inhibitorem VEGF, MET a AXL.

 

Že půjde v případě kabozantinibu o opravdu mimořádně účinný lék, dávala tušit již první klinická studie fáze I, do níž bylo zařazeno 25 pacientů léčených v minulosti dvěma paliativními liniemi (medián), z toho u 22 nemocných se jednalo o inhibitory VEGF. Navzdory tomu kabozantinib docílil u 28 % účastníků částečné léčebné odpovědi a u 52 % stabilního onemocnění. U takto silně předléčených pacientů se jednalo o výsledek poměrně ojedinělý.

 

Výsledky, které nebývají ve vyšších liniích k vidění

Klíčovou pro potvrzení účinnosti i bezpečnosti kabozantinibu byla klinická studie fáze III METEOR.  Zařadila 658 nemocných se světlobuněčným mRCC, jejichž onemocnění progredovalo během léčby inhibitory VEGF (sunitinibem či pazopanibem) nebo do 6 měsíců po jejím ukončení, přičemž počet předchozích linií nebyl při vstupu do studie omezen. Povolena byla i předchozí imunoterapie některým z inhibitorů kontrolních bodů imunitní odpovědi nebo léčba cytokiny. Účastníci byli randomizováni k podávání kabozantinibu, nebo everolimu, v léčbě bylo možno při jejím klinickém benefitu pokračovat i navzdory progresi onemocnění.

Primárním cílem studie METEOR byla doba do progrese onemocnění (PFS) hodnocená centrálně nezávislou komisí. Kabozantinib v porovnání s everolimem snížil v tomto ukazateli relativní riziko signifikantně o 49 % – medián PFS 7,4 vs. 3,9 měsíce, HR 0,51, p < 0,001.

Sekundárními cíli studie METEOR byly doba celkového přežití (OS), míra dosažených léčebných odpovědí a také bezpečnost a snášenlivost léčby.

Medián OS s kabozantinibem v porovnání s everolimem činil 21,4 vs. 16,5 měsíce, HR 0,66, p = 00026. Tedy opět výsledek, který lze u nemocných v druhé a vyšší linii léčby považovat za mimořádný – stejně jako 24% míru dosažení částečné léčebné odpovědi a 63% míru dosažení stabilního onemocnění. Medián doby do první odpovědi činil 1,91 měsíce, tedy nástup účinku kabozantinibu byl opravdu rychlý a vedl i k rychlému zmenšení metastáz. Medián trvání léčebné odpovědi zatím nebyl dosažen.

Pokud jde o toxicitu léčby kabozantinibem, mezi závažnými nežádoucími účinky stupně 3–5 se nevyskytl žádný, který by nebyl znám již u jiných tyrozinkinázových inhibitorů. Nejčastěji se jednalo o arteriální hypertenzi (15 %), průjem (13 %) a únavu (11 %). Nežádoucí účinky si u 62 % pacientů léčených kabozantinibem vyžádaly nutnost snížení dávky (25 % u everolimu), ale nevedly ve vyšší míře k přerušení léčby (12 % s kabozantinibem vs. 11 %  everolimem). S toxicitou léčby je tedy nutno počítat a myslet na ni, ale je v klinické praxi standardně zvladatelná.

 

Co prozradily subanalýzy aneb kabozantinib účinný i u pacientů…

… se smíšenými metastázami

Bez ohledu na to, zda nemocní měli pouze kostní či visceráln metastázy, nebo zda u nich byly přítomny kostní a viscerální metastázy současně, vždy z léčby kabozantinibem profitovali více než z podávání everolimu.

U pacientů s kostními metastázami při poronání kabozantinibu oproti everolimu činil medián PFS 7,4 vs. 2,7 měsíce, bez kostních metastáz 7,4 vs. 4,2 měsíce.

Medián OS s kostními metastázami byl 20,1 vs. 12,1 měsíce, bez kostních metastáz nebyl s kabozantinibem zatím dosažen, s everolimem dosáhl 17,5 měsíce. U nemocných s viscerálními metastázami se jedná o 21,3 vs. 16,1 měsíce.

 

… bez ohledu na riziko

I když byli nemocní pro účely subanalýzy stratifikováni podle skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) – ve verzi z roku 2004 – na nízko-, středně- a vysokorizikové, pokaždé měli z léčby kabozantinibem vyšší prospěch než z podávání everolimu.  Medián OS u nemocných s dobrou prognózou nebyl s kabozantinibem dosud dosažen, s everolimem činí 19,3 měsíce. U pacientů se středím rizikem se jedná o medián 19,9 vs. 14,9 měsíce a u těch se špatnou prognózou o 10,5 vs. 6,5 měsíce.

 

… nezávisle na průběhu předchozí anti-VEGF léčby

Z léčby kabozantinibem oproti everolimu profitovali všichni nemocní v podobě prodloužení PFS i OS bez ohledu na to, zda v minulosti absolvovali 1, 2 nebo více linií léčby tyrozinkinázovými inhibitory VEGF, zda odpověď na tuto předchozí léčbu trvala méně než 6 měsíců, nebo déle, a zda doba do progrese při předchozí léčbě byla kratší, nebo delší než 3 měsíce. PFS bylo v absolutních hodnotách delší u pacientů, kteří byli léčeni v 1. linii  TKI VEGFR déle než 6 měsíců.

 

Průlom do druhé linie léčby mRCC

Kabozantinib je tedy svým mechanismem účinku unikátní lék, který v terapii mRCC prokázal smysl pokračování anti-VEGF blokády i po selhání předchozí antiangiogenní léčby. Ve srovnání s everolimem signifikantně prodlužuje dobu do progrese onemocnění i celkové přežití, i míra dosažení léčebných odpovědí je signifikantně vyšší – 17 % vs. 3 % (ORR kabozantinibu podle investigátorů téměř 90 %). Je efektivní napříč rizikovými skupinami, bez ohledu na přítomnost viscerálních a kostních metastáz (absolutní rozdíl v přežití v podskupině pacientů s kostními metastázami činil 8 měsíců), jeho účinek není ovlivněn počtem předchozích linií anti-VEGF léčby, jejich průběhem ani trváním. Toxicita kabozantinibu je přijatelná a očekávatelná. Proto tento lék zaujal rychle místo v aktualizovaných doporučených postupech Evropské společnosti klinické onkologie ESMO na pozici léčby druhé a vyšší linie mRCC a byl implementován i do Modré knihy České onkologické společnsti ČLS JEP.

 

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 31. brněnských onkologických dnech přednesl:
MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D.,
Masarykův onkologický ústav, Brno