Léčba aterosklerózy: máme se na co těšit

Počátkem prosince se v kongresovém centru hotelu Harmony Club ve Špindlerově Mlýně sešli delegáti 19. kongresu o ateroskleróze. S pilotní přednáškou zde vystoupil předseda České společnosti pro aterosklerózu, doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., který působí v Centru preventivní kardiologie 3. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Zabýval se nejen aktuální situací v oblasti prevence a léčby aterosklerózy a jejích komplikací, nahlédl i do blízké budoucnosti této perspektivní oblasti medicíny. Zdá se, že se máme nač těšit.

Nadále platí, že LDL-cholesterol (LDL-C) zůstává nejdůležitějším parametrem z hlediska určení kardiovaskulárního (KV) aterogenního rizika a pro volbu léčebného postupu, což je také součástí všech odborných doporučení, a to na obou stranách Atlantiku. Nemalé množství dat ze studií potvrzuje, že zvýšená hladina LDL-C skutečně akceleruje aterosklerózu a díky jejímu účinnému snížení lze očekávat pokles rizika v podstatě všech aterotrombotických cévních příhod a dokonce i redukci mortality. Genetické údaje z nedávné minulosti navíc naznačují, že celoživotní, byť i mírné snížení hodnot LDL-C, má pronikavý efekt na riziko cévních komplikací. Hladiny LDL-C a celoživotní riziko přitom nejvýrazněji ovlivňují varianty genu pro PCSK9 (viz dále).

Neopomíjejme remnantní cholesterol!

Snížení LDL-C tedy vede k poklesu KV rizika a tento vztah je přímo úměrný. „Příznivý vliv statinů je zde znám už delší dobu, v tomto smyslu ale nejsou exkluzivní – v nedávné době jsme se dozvěděli, že blokáda intestinální absorpce cholesterolu, které vede k poklesu hladiny LDL-C v séru, přináší naprosto shodný benefit. V tomto smyslu dokonce již nemluvíme o ‘LDL-hypotéze’, ale o ‘LDL-principu’,“ upozorňuje M. Vrablík a dále podotýká, že kromě LDL-C samozřejmě existují ještě další plazmatické lipoproteiny, které obsahují apolipoprotein B (Apo-B) a vykazují nemalý aterogenní potenciál. Do popředí vystupují především v postprandiálním stavu – u predisponovaných jedinců mohou být zmnoženy vysoce aterogenní nebo také remnantní lipoproteiny (remnanty), a to úměrně k nárůstu koncentrace triglyceridů (TG). V případě TG > 5 mmol/l se koncentrace cholesterolu nesená remnanty (v krevním řečišti nejsou substrátem pro lipoproteinovou lipázu) stává poměrně významnou frakcí cholesterolu celkového. Remnantní lipoproteiny jsou významným „dodavatelem“ cholesterolu pro růst aterosklerotické léze, protože pronikají endoteliální bariérou a mohou se, přes scavengerový receptor, dostávat do nitra makrofágů a dávat tak vzniknout pěnové buňce. Remnanty (a cholesterol jimi nesený) jsou tedy velmi důležitou a bohužel často opomíjenou složkou aterogenního lipidového spektra. „V loňském roce bylo zjištěno, že ohledně celkové mortality je remnantní cholesterol (RC – neboli cholesterol nesený remnantními částicemi) dokonce lepším prediktorem než samotný LDL-C. I pro RC a celkovou mortalitu platí přímá úměra, podobně jako u KV příhod a LDL-C,“ uvádí M. Vrablík.

Představy o HDL se zásadně mění

Je zajímavé, že částice HDL-cholesterolu (HDL-C) se může chovat jak aterogenně, tak antiaterogenně. U osob s genetickou vlohou pro nízkou hladinu HDL-C, se – po její adjustaci k hodnotám LDL-C a TG – ztrácí prediktivní „síla“ HDL-cholesterolemie. Přidáním HDL-C se, ve srovnání s modelem, který jej nezohledňuje, ani nezpřesňuje prediktivní hodnota SCORE, relativní příspěvek přidání HDL je zde podle M. Vrablíka naprosto minimální: „Poslední údaje z velkých kanadských populačních studií (více než 630 tisíc osob) ukazují na to, že nejnižší cévní riziko se obou pohlaví pohybuje mezi 1,4–1,8 mmol/l pro HDL-C. Naopak osoby s hodnotami > 2,4 mmol/l vykazují vyšší cévní mortalitu, celkovou úmrtnost a dokonce i úmrtnost na nádorová onemocnění. Naše představy o HDL se v posledních letech výrazně mění, jeho vysoké hladiny nás rozhodně automaticky nechrání a nevedou k dlouhověkosti. Blížíme se k éře, kdy budeme hledat optimální koncentraci vysoce funkčních HDL částic.“ Navzdory nedávnému neúspěchu naprosté většiny inhibitorů CETP (v současnosti probíhá pouze studie s anacetrapibem), které zvyšují HDL-C až o 180 % za současné redukce LDL-C, nadále pokračuje hledání dalších perspektivních molekul z této lékové skupiny. O průlomový koncept ale zřejmě nepůjde.

Ve znamení biologické léčby

Světem aterosklerózy v současnosti jednoznačně hýbe biologická léčba dyslipidemií. Zkoumá se několik zajímavých konceptů, opět primárně určených pro nejtěžší případy FH. Dobře propracovaná je tzv. antisense terapie (v USA již registrovaný mipomersen), blokáda translace proteinů interferencí s messengerovou RNA. Dalším zajímavým konceptem antisense terapie je blokáda ApoCIIIRX, ta vede ke snížení hladin TG a aterogenních lipoproteinů (non-HDL, VLDL) a stává se tak velmi perspektivní možností pro nemocné s kumulací RC.

Klíčovým tématem je inhibice PCSK9 pomocí monoklonálních protilátek (mAb), která je v současnosti podrobována mohutnému testování – ve fázi III klinického zkoušení je více než 70 tisíc nemocných. Je už známo, v jakých dávkách by aktuálně 3 molekuly ze skupiny PCSK9 inhibitorů měly být podávány: evolokumab 140–420 mg s.c./2–4 týdny, alirokumab 75–150 mg s.c./2 týdny a v ČR zatím nedostupný bokocizumab 75–150 mg s.c./2 týdny. „Tato léčiva skutečně dramaticky snižují LDL-C, redukují ale také non-HDL, včetně Apo-B. Nesmírně důležité je, že vedou i k poklesům hladin TG a vysoce aterogenního lipoproteinu (a). Navzdory tomu, že PCSK9 inhibitory jsou podávány parenterálně, je jejich užívání provázeno velmi dobrou tolerancí a spokojeností pacientů (> 90 %). I v obtížně léčitelných populacích nemocných (opět především těžké případy FH) dosáhlo v některých studiích ambiciózních cílových hodnot LDL-C < 1,8 mmol/l až 80 % sledovaných jedinců,“ vyzdvihuje v závěru M. Vrablík s tím, že výsledky prvních dostupných metaanalýz vcelku sugestivně naznačují, že při užívání PCSK9 klesá celková a KV mortalita a výskyt cévních příhod: „Při souběžném podávání PCSK9 a ezetimibu dochází podle nich k téměř 70procentnímu poklesu hladiny LDL-C , což je přesně ten údaj, který v souvislosti s léčbou některých našich nemocných s velmi těžkou FH potřebujeme slyšet.“

Vizí blízké budoucnosti léčby aterosklerózy je tedy mohutné snižování LDL-C při použití nových terapeutických možností, což by mělo být provázeno zásadním poklesem KV rizika (evolukumab – o 53 % ve studii OSLER; alirocumab – o 54 % ve studii ODYSSEY LONG TERM) a ovlivněním prognózy pacientů.

(red)