Kritéria pro posouzení léčebné odpovědi a minimální reziduální choroby u mnohočetného myelomu – 1. část

Mezinárodní pracovní skupina International Myeloma Working Group (IMWG) pod vedením Prof. Shaji Kumara vyhodnocovala desítky studií, aby dospěla ke konsenzuálním kritériím při posuzování léčebné odpovědi (LO) a minimální reziduální choroby (MRD – Minimal Residual Disease) u mnohočetného myelomu (MM). Závěry této pracovní skupiny, včetně informací o metodách detekce MRD, byly publikovány v Lancet Oncology (Lancet Oncol 2016; 17: e328–46), kde mj. komentují výsledky klinických studií, objasňují některé aspekty a zároveň naznačují budoucí trendy při vyhodnocování LO. Důvody k hledání nových detekčních a kvantifikačních metod MRD přináší první část našeho článku.

Léčba mnohočetného myelomu (MM) doznala v posledním desetiletí značných změn, a to díky uvedení nových, účinných léčiv, které významně zlepšily míru a hloubku LO. Vysoká míra LO u pacientů s MM léčených novými postupy s sebou přináší i nutnost definovat nové responzní kategorie, které budou schopné identifikovat odpovědi hlubší než ty, jež jsou konvenčně definované jako kompletní. Aktuální snahy jsou zaměřené na identifikaci reziduálních nádorových buněk v kostní dřeni za použití průtokové cytometrie nebo genového sekvenování, citlivé zobrazovací techniky navíc umožňují detekovat přítomnost reziduální choroby i mimo kostní dřeň. Kombinováním těchto nových metod definovala IMWG nové responzní kategorie, které umožní jednotné reportování v rámci klinických studií i mimo ně.

Hodnocení LO bylo tradičně založeno na posouzení koncentrace monoklonálního proteinu v séru a v moči pomocí elektroforézy či imunofixace bílkovin (nebo obou metod), jako vyjádření nádorové zátěže, která pomohla detekovat stopová množství paraproteinu.1 Kritéria LO se od té doby značně změnila, koncentrace monoklonálního proteinu byla nahrazena syntetickými hodnocením, přibylo stanovení volných lehkých řetězců v séru (sFLC – serum Free Light Chain) při posuzování oligosekretorního myelomu. Tradiční kvantifikace plazmatických buněk kostní dřeně byla prováděna na trepanačních biopsiích nebo na aspirátech kostní dřeně. Původní definice kompletní remise požadovala pouze méně než 5 % plazmatických buněk v kostní dřeni, bez ohledu na jejich klonální charakter.1 Tato definice byla upravena na striktně kompletní remisi, a to doplněním sFLC analýzy a imunohistochemickým klonálním hodnocením trepanační biopsie.1, 2
Konsenzuální kritéria byla jednotně zakomponována do klinických studií, kde umožnila dokonalejší srovnávání různých léčiv, jejich kombinací a terapeutických strategií, nicméně revize provedené v průběhu několika dalších let ponechala tato kritéria v platnosti i přes pokroky v léčbě MM.

Potřeba nových detekčních a kvantifikačních metod

Při starších terapeutických postupech, včetně autologní transplantace kmenových buněk (ASCT – Autologous Stem-Cell Transplantation), dosahuje kompletní remise méně než polovina pacientů.3, 4 S nástupem účinnějších kombinací léků v průběhu posledních 15 let, zejména při jejich podávání spolu s ASCT, post-transplantační konsolidací prolongovanou udržovací terapií, dosahují LO téměř všichni pacienti a více než 50 % z nich úplné LO, což dokládají výsledky některých studií. 5–9 I přes dosažení hluboké léčebné odpovědi dochází bohužel u řady nemocných k relapsu, což je odrazem přetrvávající choroby, která nemohla být odhalena doporučovanými evaluačními postupy. Proto je třeba přijít s novými metodami, schopnými detekovat a kvantifikovat úroveň MRD způsobem přesahujícím současná klinická kritéria pro LO. S měnícím se léčebným rámcem je také nutné odpovídajícím způsobem revidovat definici LO a MRD.

MFC a NGF

V současné době je klíčovým nástrojem v diagnostice hematologických malignit MFC (Multiparametric Flow Cytometry – multiparametrická průtoková cytometrie). Vývoj MFC technologie, která umožňuje prošetřit několik milionů buněk, významně zvýšil senzitivitu této analýzy, zejména v kombinaci použití 8 a více barev či markerů. Post-terapeutické hodnocení kostní dřeně pomocí MFC navíc poskytuje důležité informace o profilu imunitních buněk a tedy i dodatečné prognostické informace.
Dokonalejším detekčním nástrojem pro MRD u MM je průtoková metoda nové generace (NGF; next-generation flow) EuroFlow. Využívá 2 osmibarevných sestav, které kombinují povrchové antigeny pro identifikaci aberujících klonálních plazmatických buněk, a expresi cytoplazmatických κ a λ lehkých řetězců k potvrzení jejich klonality. Tato technologie byla modifikována tak, že v iniciační lýze konzistentně v jedné tubě hodnotí více než 5× 106 leukocytů. EuroFlow disponuje i softwarovým algoritmem pro automatickou identifikaci klonálních plazmatických buněk, tj. MRD. Fuknkčnost EuroFlow byla ověřena na již více než tisíci vzorcích a jeho výsledky ukazují, že se jedná o robustní nástroj zlepšující spolehlivost, konzistenci a senzitivitu. Jednou z nejatraktivnějších vlastností této osmibarevné metody je rovnováha mezi její účinností (senzitivita a specificita) a dostupností, protože osmibarevné nástroje jsou běžně používány v řadě nemocnic.

DOKONČENÍ PŘÍŠTĚ

(red)

Zdroj:
Lancet Oncol 2016; 17: e328–46 

Reference:

  • 1 Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al, for the International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: 1467–73.
  • 2 Kapoor P, Kumar SK, Dispenzieri A, et al. Importance of achieving stringent complete response after autologous stem-cell transplantation in multiple myeloma. J Clin Oncol 2013; 31: 4529–35.
  • 3 Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myelome. N Engl J Med 1996; 335: 91–97.
  • 4 Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al, for the Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 348: 1875–83.
  • 5 Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G, et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell ransplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012; 366: 1782–91.
  • 6 McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC, et al, for the IFM Investigators. Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012; 366: 1770–81.
  • 7 Jakubowiak AJ, Dytfeld D, Griffi th KA, et al. A phase 1/2 study of carfi lzomib in combination with lenalidomide and low-dose dexamethasone as a frontline treatment for multiple myeloma. Blood 2012; 120: 1801–09.
  • 8 Kumar S, Flinn I, Richardson PG, et al. Randomized, multicenter, phase 2 study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide, and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma. Blood 2012; 119: 4375–82.
  • 9 Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, et al, for the GIMEMA Italian Myeloma Network. Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a randomised phase 3 study. Lancet 2010; 376: 2075–85.