Kráčejme za léčivým světlem na konci tunelu – ale kudy?

Nové léky a terapeutické přístupy přinášejí pacientům s mnohočetným myelomem (MM) nemalé naděje. Bude jednou možné vyléčení většiny pacientů? Mají se lékaři snažit dále prohlubovat pokusy o kontrolu nad tímto onemocněním? Nebo je i jiná cesta k eliminaci MM? Jaké nové objevy ji osvětlují?

Myeloma Multiplex

V posledních dvou letech bylo k terapii MM uvedeno na trh několik nových přípravků a terapeutických postupů. Od nástupu prvních inhibitorů proteazomu (PI) a imunomodulačních látek (IMiD) ušla věda velký kus cesty směrem ke světlu vyléčení (některých pacientů) – odpovědi na léčbu jsou hlubší a konzistentnější, významně se zlepšuje celkové přežití (OS) pacientů, prodlužuje se trvání úplné remise (CR), minimální reziduální chodoby (MRD) a negativního statutu (Barloque et al., Blood, 2014). Základní charakteristika průběhu MM však zůstává neměnná, a i terapie nadále probíhá ve fázích iniciální léčby a záchranných opatření. Možná by se však měla její strategie přizpůsobovat vytyčenému cíli.

Vyléčitelné onemocnění?

Považujeme MM za vyléčitelnou chorobu? Jaké úspěchy, kterých již medicína dosáhla, by mohly přispět ke kladnému zodpovězení této otázky? Oblíbeným a široce využívaným přístupem je nadále totální terapie (TT), možná by ale bylo možné vyzkoušet i modernější a slibnější postupy, režimy a strategie. Například kombinační, slučující v sobě PI + IMiD +/- autologní transplantaci krvetvorných kmenových buněk (ASCT), jako je třeba aktuálně studovaný, slibný režim RVD (lenalidomid-bortezomib-dexametazon) +/- ASCT, který vykazuje přežití bez progrese onemocnění (PFS) po 4 letech až u 83 % nemocných (v CR bez MRD) s udržovací léčbou (Avet-Loiseau, ASH 2017, Abstract 435), i když se zdá, že zlepšení PFS dosáhla jen zhruba třetina ze všech zařazených subjektů (v závislosti na použitém výpočtu). Možná i proto křivka čtyřletého přežití také zde prudce klesá a po čtyřech letech již u většiny pacientů nastává relaps. Co nového tedy bylo objeveno? Jaké lekce dostáváme?

Lekce č. 1 – zaměření na přetrvání CR/MRD(-) a hloubku odpovědi MRD

Vidíme to stále znovu a znovu (u TT a nyní i u RVD) – čím hlubší je odpověď MRD, tím lepší je výsledné PFS (Attal et al., ASH 2015, Abstract 391; Avet-Loiseau, ASH 2015, Abstract 191). Čili čím většímu počtu pacientů je možné zajistit tento benefit, tím úspěšnějších léčebných výsledků bude dosaženo. Tato hypotéza již byla koneckonců studována, a sice záměnou bortezomibu (v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem) v režimu RVD odlišně působícím karfizomibem v režimu KRd (a s prodloužením léčby, které nebylo u režimu RVD snadné pro hrozící neuropatii) (Demo SD et al., Cancer Res, 2007). Výsledkem byla mimořádná účinnost tohoto přístupu – s 90% zlepšením PFS po dvou letech (a zařazení tohoto režimu do doporučení pro frontline terapii). Zde tedy k výraznému progresu došlo a dokládají to i aktualizovaná data z nyní čtyřletého sledování s mediánem PFS v úrovni 69 % a OS okolo 93 % (Jakubowiak et al., IMW Rome, 2015). A došlo k tomuto dramatickému zlepšení efektivity z důvodu záměny léčiva nebo prodloužením terapie? Pravděpodobně díky oběma těmto faktorům – již studie ENDEAVOR prokázala vyšší účinnost karfizomibu oproti bortezomibu (Dimopoulos et al., Lancet Oncol, 2017) a signifikantní benefit lepšího PFS při prodloužení léčby je znám pro změnu ze studie FIRST (Facon T, et al., Blood, 2013).

Lekce č. 2 – delší léčba je žádoucí

V současnosti je to ještě patrnější, než tomu bylo dříve – delším léčením je nejen zachována delší odpověď, ale i reakce na podanou terapii je hlubší a parciální remise je dosaženo poměrně rychle, do 1–2 měsíců (Jakubowiak et al., IMW Rome, 2015). Jak tyto příznivé výsledky ještě podpořit? Až 50 % pacientů léčených režimem KRd bez současně provedené ASCT vykazuje jisté známky přítomnosti zbytkového onemocnění a rizika jeho dřívějšího relapsu. Pomohla by zde transplantace? Nebo kombinace s dalšími léky či terapeutickými režimy?

Lekce č. 3 – je třeba nasadit tolik zbraní, kolik je jich na skladě

Při hodnocení kombinace prodlouženého režimu KRd s provedením ASCT byl zjištěn příznivý vliv tohoto léčebného přístupu (zlepšení sCR po 8 i 18 týdnech léčby a lepší výsledky hodnot MRD-negativity) (Zimmerman et al., ASCO 2015 a ASH 2016, ústní sdělení; Jakubowiak et al., IMW Rome 2015 a EHA 2016, ústní sdělení). Díky těmto opatřením tedy skutečně dochází ke zlepšování výsledků léčby (parametrů PFS i OS) oproti dřívějším studiím a postupům. Aktualizovaná data z 35měsíčního sledování ukazují, že tyto benefity by mohly být dostupné většímu okruhu nemocných (Jakubowiak et al., ASH 2017, Abstract 4533).

Aby došlo v léčbě MM k ještě výraznějšímu průlomu u větší skupiny pacientů, bude pravděpodobně nutné využít i další prostředky než jen kombinaci PI + IMiD +/- ASCT + prodloužení léčby. Vzhledem ke komplexnosti této choroby bude možná nutné zahájit terapii režimem KRd ještě dříve – ve stadiu doutnajícího (smoldering) onemocnění (Landgren et al., JAMA, 2015). A také implementovat do klinické praxe další nová slibná léčiva, jako jsou například buňky CAR-T (Fon F et al., J Clin Oncol, 2017, Abstract LBA3001; Zhang W et al., Haematologica, 2017, Abstract S103). A možná se i snažit eliminovat MM ve fázi po relapsu onemocnění. Cest temným lesem k úspěšné léčbě MM existuje bezpochyby několik a osvětlují je silné louče zajímavých klinických hodnocení (např. studie ALCYONE).

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na kongresu ASH 2017 v Atlantě přednesl:
prof. Andrzej J. Jakubowiak, PhD.
Medical Center, University of Chicago, USA