Když už to vypadá, že bazální inzulín nestačí

Navzdory řadě moderních možností terapie většina pacientů stále nedosahuje cílových hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA1c). Lékem 1. volby dle klinických doporučení je metformin, k němuž lze do kombinace přidat další perorální antidiabetika. Při selhání kombinační léčby perorálními antidiabetiky by další intervencí mělo být nasazení inzulinu. Doporučovanou volbou při zahájení inzulinoterapie je podání bazálního inzulinu (BI), pro který hovoří nejen jeho účinnost, ale i bezpečnost a nejmenší riziko vzestupu tělesné hmotnosti v porovnání s jinými inzulinovými režimy. I v následné intenzifikaci může diabetolog v současné době volit mezi několika alternativami

I když je inzulinoterapie nejefektivnější léčbou, přesto se stále setkáváme s tendencí její nasazení neodůvodněně oddalovat. K nejčastějším důvodům jejího odmítání ze strany pacientů patří obavy z rizika hypoglykemií, zvýšení hmotnosti, finanční náročnosti léčby, zhoršení kvality života či psychické zábrany. V případě lékařů ve prospěch zdrženlivého postoje hovoří také fakt, že mají k dispozici narůstající počet nových antidiabetik, které mohou pacientům s neuspokojivou kompenzací nabídnout. Bohužel se diabetologové takto nezřídka snaží inzulinu vyhnout i v situacích, kdy je evidentní, že inzulinoterapie je jasně indikovaná volba, která poskytuje nejvyšší pravděpodobnost dosažení cílových hodnot HbA1c.

Jak postupovat při nasazení léčby inzulinem

Léčba BI ve formě analoga by se měla zahájit dávkou vypočítanou podle hmotnosti pacienta (nikoli paušální), nejčastěji 0,1–0,2 U/kg/den, u vyšších hmotností nebo vyšších hodnot HbA1c až 0,4 U/kg/den. Tuto léčbu je nutno postupně titrovat až k cílové dávce, která umožní dosažení normoglykemie.

V rámci edukace diabetika je pak vhodné poučit ho nejen o strategii léčby a cílových hodnotách lačné glykemie, ale i o tom, jaká dávka inzulinu k tomu pravděpodobně bude potřeba. Odpor k vysokým dávkám inzulinu ze strany pacientů je totiž často překážkou k dosahování léčebných cílů. Tyto zkušenosti z praxe potvrzují i výsledky studií, podle nichž je zahájení léčby inzulínem často oddalováno a dávky inzulínu nejsou dostatečně upravovány tak, aby bylo dosaženo glykemických cílů a cílových hodnot HbA1c.

Často je však opožděná i další intenzifikace léčby v případě, že se u pacientů při podání BI nedaří dosahovat cílových hodnot HbA1c (o intenzifikaci se doporučuje uvažovat, pokud k uspokojivé kontrole nevede dávka BI > 0,5 U/kg/den). Potvrzují to např. výsledky retrospektivní analýzy dat z klinické praxe (Blak et al. Diabet Med 2012;29:e13–20), z nichž vyplývá, že cca 60 % diabetiků s neuspokojivou kompenzací při terapii BI se během 3 let nedočkalo indikované intenzifikace léčby.

Nové možnosti intenzifikace inzulinoterapie

Vedle přidání krátce působícího inzulinu k bazálnímu analogu před hlavními jídly lze využít také kombinaci BI a agonisty GLP-1 receptorů, která může pomoci současně postihnout více patofyziologických mechanizmů DM2. Připomeňme, že BI ovlivňují především glykemii na lačno, zatímco agonisté GLP-1 receptorů snižují v různé míře i postprandiální hyperglykemii, která je podle mnohých prací považovaná za silný kardiovaskulární rizikový faktor. Vazbou GLP-1 analoga na GLP-1 receptor navíc dochází ke zvýšení sekrece inzulinu a snížení sekrece glukagonu, aniž by bylo zvýšeno riziko hypoglykemie. Díky zpomalení vyprazdňování žaludku a centrálnímu anorektickému efektu vede léčba GLP-1 analogy také k poklesu hmotnosti pacienta. Současné podání BI a GLP-1 analoga tak využívá komplementarity účinku jednotlivých složek – užití nižších dávek každého z léků, snížení nežádoucích účinků a hlavně potenciace klinického efektu.

Mezi jednotlivými GLP-1 analogy (exenatid, lixisenatid, liraglutid, albiglutid a dulaglutid) však existují určité rozdíly, a to zejména v délce trvání účinku, dávkovacím režimu a míře ovlivnění lačné a postprandiální glykemie. Typickým zástupcem tzv. prandiálních GLP-1 receptorových agonistů, kteří dominantně ovlivňují postprandiální glykemii, je lixisenatid.

Efekt lixisenatidu hodnotila např. práce Meiera a kol. (Diabetes Care 2015;38:1263–1273), která srovnávala účinnost liraglutidu (v dávce 1,2 mg i 1,8 mg) a lixisenatidu (v dávce 20 µg) na snížení glykemie po standardizované snídani. Z tohoto srovnání vyplývá, že podání lixisenatidu vedlo k signifikantní redukci postprandiální glykemie až 4,5 hodiny po jídle (p<0,0001 pro srovnání obou dávek liraglutidu). Důvodem tohoto pozitivního efektu je pravděpodobně signifikantně pomalejší vyprazdňování žaludku po podání lixisenatidu ve srovnání s liraglutidem.

Je lépe kombinovat BI s krátce působícím inzulinem nebo GLP-1 analogem?

A jaké výhody přináší léčba BI s GLP-1 analogem oproti klasické intenzifikované inzulínové terapii? Odpověď na tuto otázku přináší GetGoal-Duo 2, která srovnávala účinnost a bezpečnost agonisty GLP‑1 receptoru lixisenatidu s inzulinovými režimy bazál-plus a bazál-bolus (s využitím inzulinu glulisin) u pacientů užívajících bazální inzulin glargin a případně též metformin. Studijní populaci tvořili nemocní (n= 890) s dlouhotrvajícím diabetem (kolem 12 let), obézní a špatně kompenzovaní, užívající relativně vysoké dávky BI. Studie dokumentovala dle změny HbA1c srovnatelnou účinnost lixisenatidu proti glulisinu v obou režimech (bazál-plus a bazál-bolus), statisticky významné snížení hmotnosti a méně hypoglykemií s GLP-1 analogem lixisenatidem proti inzulinu v těchto režimech. Úspěšné výsledky kompenzace DM2 při použití kombinace BI + GLP-1 analog vedly k vývoji fixních přípravků v předplněném dávkovači.

Fixní kombinace inzulinu glargin a lixisenatidu (iGlarLixi) by měla být pod firemním názvem Suliqua za nedlouho dostupná i na českém trhu. Tato fixní kombinace byla hodnocena v klinické studii LixiLan-O. Jednalo se o randomizovanou, otevřenou, 30 týdnů trvající klinickou studii titrující tuto kombinační terapii k cílové glykemii nalačno na hodnotu 4,4‒5,5 mmol/l. Studie porovnávala kombinaci iGlarLixi proti monoterapii lixisenatidem či inzulinem glargin u pacientů neuspokojivě kompenzovaných na metforminu, ev. na metforminu v kombinaci s jinými PAD. Vstupní glykovaný hemoglobin byl 65 mmol/mol, finální pak 48 mmol/mol. Fixní kombinace dosáhla superiority ve snižování glykovaného hemoglobinu ve srovnání s inzulinem glargin v monoterapii i ve srovnání s lixisenatidem samotným. Díky zastoupení lixisenatidu došlo po podání fixní kombinace k mírnému poklesu tělesné hmotnosti a také bylo po podání iGlarLixi zaznamenáno pozitivní ovlivnění postprandiální glykemie, podobně jako u monoterapie lixisenatidem. Inzulinová komponenta iGlarLixi pak umožnila fixní kombinaci obdobně příznivý efekt na lačnou glykemii jako podání samotného inzulinu glargin. Suliqua tak v jedné injekci úspěšně spojuje účinky inzulinu glarginu a lixisenatidu. Její podání ve srovnání s monoterapii inzulinem glargin nebo lixisenatidem vedlo ve studii LixiLan-O k podstatnému celkovému zlepšení kompenzace diabetu s nízkým rizikem hypoglykemie a mírným poklesem tělesné hmotnosti. Nezanedbatelnou výhodou je, že použití fixní kombinace BI a agonisty GLP-1 receptoru v jednom předplněném dávkovači je uživatelsky jednoduché nejen pro pacienta, ale také pro lékaře.

Režim bazál-bolus si i nadále najde své pacienty

Navzdory uvedeným přednostem má použití fixní kombinace iGlarLixi své limitace, hlavně v podobě nedostatečné sekrece endogenního inzulinu. V takovém případě je výhodnější alternativou pro účinné snížení exkurzí postprandiální glykemie indikace intenzifikované inzulinoterapie s využitím BI a rychle působícího inzulinového analoga, zejména v režimu bazál-bolus. V porovnání s podáním premixovaného inzulinu je tento režim účinnější, flexibilnější a to bez zvýšení výskytu hypoglykemie nebo tělesné hmotnosti (jak dokládají např. výsledky studie Atlantic – Storms G, et al. Diabetologia 2010;53(Suppl 1):S384).

Odbornící apelují: inzulinoterapii a její intenzifikaci zbytečně neodkládajte

Diabetes 2. typu je progresivní onemocnění, které v důsledku postupného poklesu sekrece inzulinu vyžaduje intenzifikaci léčby. Současná doporučení léčby DM2 apelují na časné zahájení kombinační terapie s ohledem na individuální cíle léčby diabetu a ostatní komorbidity. Široká nabídka antidiabetické terapie by však měla umožňovat nastavit pro každého pacienta takovou léčbu, která bude mít největší potenciál dosažení dobré a dlouhodobé kompenzace diabetu. Výhodou fixní kombinace BI a GLP-1 analoga je možnost využití komplementarity účinku jednotlivých složek – užití nižších dávek každého z léků, snížení nežádoucích účinků a hlavně potenciace klinického efektu.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na sympoziu s názvem „Stabilita v nestabilním světě“ v plzeňském hotelu Marriott přednesl:
MUDr. Milan Flekač, Ph.D.,
III. Interním klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze