Kam směřuje léčba metastatického melanomu?

V léčbě maligního melanomu došlo v posledních několika letech k řadě změn. Zásadním se stal v roce 2002 objev mutace BRAF V600 znamenající průlom v pochopení etiologie tohoto onemocnění i v rozvoji cílené léčby a kombinovaných terapií. Nové přístupy se vesměs zaměřují na molekulární signalizační uzly BRAF a MEK, imunitní kontrolní body CTLA 4 a PD-1, ale i na první onkolytickou viroterapii nádorů.

Léčba inhibitory BRAF výrazně snižuje riziko progrese onemocnění a prodlužuje dobu přežití. Kombinace inhibitorů BRAF a MEK zlepšuje kontrolu nádoru až po blokádu PD-1. Bylo zjištěno, že přerušovaná inhibice BRAF a MEK v kombinaci s blokádou PD-1 indukuje vyšší míru odpovědi na léčbu a že cílení na jiné nádorové infiltrační buňky může zlepšit kontrolu nádorů. Jak ukázaly studie, léčba inhibitory BRAF vykazuje rychlý nástup účinku a jejich kombinace s inhibitory MEK zabraňuje vzniku rezistence a je účinnější (prodloužení PFS i OS) než monoterapie inhibitory BRAF. Cílená léčba a imunoterapie zásadně změnily tříleté přežití ve IV. fázi onemocnění, takže dnes je díky těmto postupům přežití šestkrát vyšší, než tomu bylo před deseti lety. Je však důležité identifikovat, z jaké terapie bude konkrétní pacient profitovat.

Již existuje i účinná cílená kombinovaná terapie

Adjuvantní léčba jako dodatečný terapeutický přístup po chirurgické resekci bývá doporučována pacientům s vysoce rizikovým melanomem – ke snížení recidivy onemocnění. Vzhledem k tomu, že k ní dochází u více než poloviny nemocných po chirurgickém zákroku, možnosti léčby jsou dnes rozhodující. Zatímco před 22 lety byla vyvinuta první adjuvantní léčba, nyní již existuje i účinná cílená kombinovaná terapie, která zabraňuje relapsu u pacientů s mutací BRAF, u nichž se melanom již rozšířil do lymfatických uzlin.

V této souvislosti je třeba připomenout dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studii COMBI-AD (n = 870), jíž se účastnili pacienti s kompletně resekovaným melanomem III. stupně s mutacemi BRAF V600E nebo V600K, z toho jich 438 dostávalo kombinovanou léčbu (p.o. dabrafenib plus trametinib). Primárním cílovým ukazatelem bylo přežití bez relapsu. Výsledky studie potvrdily, že adjuvantní podávání kombinované léčby mělo za následek signifikantně nižší riziko recidivy ve srovnání s nemocnými léčenými placebem. Navíc se ukázalo, že kombinovaná terapie nebyla spojena s novými toxickými účinky.

Význam neoadjuvantní terapie

Velmi významná je v této indikaci také neoadjuvantní terapie, která se zdá být například v kombinaci IPI + NIVO lepší než adjuvantní. A proč ji volit?

  • U konkrétního pacienta může být stanovena účinnost terapie pro případnou další adjuvantní léčbu.
  • Redukuje rozsah nádoru před operací.
  • Využívá patologickou odpověď jako náhradu výsledných markerů při relapsu a celkovém přežití.
  • V případě blokády kontrolních bodů T-lymfocytů může vyvolat silnější a rozsáhlejší odpověď specifických nádorových T-lymfocytů.
  • Je zde snazší výchozí identifikace biomarkerů vzhledem k homogenitě populace pacientů.

Budoucnost terapie melanomu spočívá v personalizované imunoterapii, přičemž k současným možnostem neoadjuvantní personalizované imunoterapie stadia III metastatického onemocnění patří:

  • BRAFi + MEKi + aPD-1 +/– aCTLA-4,
  • ipilimumab 80 mg + NIVO 240 mg každé tři týdny,
  • NKTR-214 + NIVO +/– IPI,
  • relatlimab + NIVO +/– IPI,
  • agonista STING + aPD-1 +/– aCTLA-4,
  • IDOi + komponent x + NIVO +/– IPI,
  • MEKi + NIVO +/– IPI.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 27. kongresu EADV (European Academy of Dermatology and Venereology) v Paříži přednesl:
prof. Dr. Christian Blank
Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Nizozemí