Kam DOACs posouvají péči o pacienty ohrožené tromboembolismem?

„Je možná až překvapivé, jak v současné farmakoterapii dominují biologická léčiva – ve Spojených státech například, dle serveru MEDSCAPE, aktuálně mezi deseti nejprofitabilnějšími léky figuruje devět monoklonálních protilátek. Alespoň tím desátým je ,klasický‘ lék – a sice přímé orální antikoagulans apixaban,“ zahajuje zajímavou aktualitou během letošního expertního setkání MasterClass 2019 svou přednášku na téma moderní antikoagulace u pacientů se síňovými fibrilacemi prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., z II. interní kliniky kliniky kardiologie a angiologie VFN a 1. LF UK v Praze. A v neméně poutavém duchu pokračuje…

„Aktuální oblíbenost přímých antikoagulancií (DOACs), asi v kontextu jejich benefitů, překvapivá není – jedná se o účinná a bezpečná léčiva, která řeší mnohé problémy, s nimiž jsme se doposud potýkali. A není ani tolik překvapivé, že se při léčbě fibrilací síní lékaři u pacientů obávají především hrozícího tromboembolismu, byť si jistě uvědomují i další podstatné negativní vlivy, jimiž fibrilace síní postihují pacientův život, jako je například snížení kvality jeho života, hrozba srdečního selhání, myokardiální dysfunkce nebo tachykardie indukované kardiomyopatií,“ uznává A. Linhart před kolegy shromážděnými v sále a dodává: „Samozřejmě, že u pacientů s fibrilací síní jsme ve střehu především s ohledem na možnost vzniku kritické krevní sraženiny v levé síni s případným uvolněním trombu do systémového oběhu s následným potenciálně těžkým iktem či cévní mozkovou příhodou, při nichž nemocným hrozí vysoká mortalita a těžké tělesné defekty.“

Vznik fibrilace síní (FiS) nemusí být podmíněn jen pouhou poruchou rytmu srdeční akce, zaznamenává se při ní i remodelace levé síně, ať již vlivem stárnutí organismu, genetické predispozice, obezity pacienta, jeho ischemické choroby srdeční, přítomné hypertenze či diabetu (Čihák R et al., Cor Vasa 2016;58:e636–e683).

Neboli podat hned antikoagulancia?

Při FiS je vhodné se u nemocného pokusit o zvýšení hemodynamické stability (akutní kontrolou frekvence a rytmu srdeční činnosti), snížení kardiovaskulárního rizika (změnou životosprávy a léčbou kardiovaskulárního onemocnění v pozadí), prevenci ischemické CMP (po posouzení individuálního rizika), zachování správné funkce levé komory (po posouzení kvality její činnosti) a zmírnění přítomných symptomů (kardioverzí, antiarytmiky, katetrizační ablací, operačním řešením apod.). I tak je možné pacientům dopřát prodloužení očekávané doby dožití, zlepšit kvalitu jejich života, zvýšit jejich autonomii a vylepšit jejich sociální zařazení (Kirchhof P et al., Eur Heart J 2016;73:2893–2962). Jak ostatně říká i A. Linhart: „Management fibrilací síní musí být komplexní, neboť tato patologie s sebou nenese jen zvýšené riziko systémové embolizace. Nicméně léčebná i preventivní antikoagulace své přínosy dozajista má. Ale i rizika.“ Mimořádným farmakoterapeutickým přínosem v této oblasti jistě je již jen to, že pouhá (správně vedená) antikoagulační léčba antagonistou vitaminu K snižovala doposud u nemocných relativní riziko CMP a embolie o plné dvě třetiny (Camm J, Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009; http://www.escardio.org/congresses/esc-2009/webcasts/pages/sunday.aspx). „V tomto světle je překonávání efektu terapie vedené tak vysoce potentním lékem, jakým je warfarin, pomocí novějších léků ze skupiny DOACs, samozřejmě úctyhodné a je třeba na to při interpretaci výsledků recentních studií pamatovat,“ zvýznamňuje přednášející pro kolegy tento ne vždy běžně vnímaný fakt a je si vědom toho, že kardiologové i jejich kolegové z jiných odborností dobře vědí, že léčba warfarinem může být svízelná a komplikovaná a může nezřídka vést k dalším hospitalizacím i z důvodu nežádoucích lékových reakcí.

Primum non nocere!

„Podávání antikoagulační léčby je spojeno se známými problémy a mnozí kolegové k ní nakonec nepřikročí, jen aby nemocného neohrozili případnými krvácivými komplikacemi a ještě více nezhoršili jeho stav,“ zmiňuje A. Linhart běžnou praxi. Koneckonců v USA se zjistilo, že více než 63 % všech warfarinem vyvolaných hospitalizací šlo na vrub krvácení (Budnitz DS et al., N Engl J Med 2011;365:2002–2012) a na datech z reálné praxe se u 125 000 kanadských pacientů s FiS (≥ 66 let) s nově podaným warfarinem zjistilo, že počet krvácivých komplikací dokonce v terénu překračuje počty zaznamenané v rámci randomizovaných studií (Gomes T et al., CMAJ 2013;185:E121–E127). A u tohoto léku nejde jen o hrozbu hemoragií – z důvodu jeho složité titrace a problematického udržování hodnot uvnitř terapeutického okna, a také pomalého nástupu jeho účinku, existuje i vyšší (až trojnásobné) riziko komplikací během prvních 30 dní podávání, jak ukázali Azoulay L et al. (Eur Heart J 2014;35:1881–1887). „V prvním měsíci léčby warfarinem tak pacienti mohou dokonce mít i vyšší riziko tromboembolismu než neantikoagulované osoby,“ důrazně upozorňuje A. Linhart a dotýká se i často diskutované problematiky nutnosti podání antikoagulace u (méně rizikových) pacientů s FiS: „Je třeba mít na paměti, že v případě přítomných komorbidit a některých poměrně běžných neovlivnitelných či hůře ovlivnitelných faktorů u pacienta je jeho riziko tromboembolismu při fibrilaci síní neoddiskutovatelně zvýšené.“ Odkazuje přitom na 15% roční riziko vzniku embolie u kombinovaného skóre rizikových faktorů 5 (Čihák R et al., Cor Vasa 2016;58:e636–e683).

Riziko tromboembolie téměř vždy převyšuje obávané riziko vzniku krvácení, a to i u vysoce rizikových nemocných s FiS a vyšším skóre HAS-BLED, jak prokázali Friberg L et al. studií Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study (Eur Heart J 2012;33:1500–1510). Přesto obava z krvácení při warfarinové antikoagulaci doposud u lékařů po celém světě zůstává velmi častým důvodem pro její nezahájení. U skupiny kanadských internistů, geriatrů a praktických lékařů se zjistilo (Nicholls SG et al., Thromb J 2014;12:13), že tomu tak je dokonce v 67 % případů a jedná se o druhý nejčastější důvod pro nezahájení této antikoagulace (po vůbec nejčastěji zmiňované obavě – z rizika pádů). A (paradoxně) vyšší skóre CHA2DS2-VASc bývá spojeno s nižší četností zahájení antikoagulace po dimisi pacientů s FiS a ischemickou CMP z nemocnice, i ve Švédsku bývá podávána jen u 20 % takových nemocných se skórem 6 (Friberg L et al., Stroke 2014;45:2599–2605).

„Jak již nyní víme, pacienty může překvapivě poškodit i dodnes přežívající zvyklost podávat místo antikoagulancií antitrombotikum – typicky kyselinu acetylsalicylovou – pod dojmem, že se jedná o bezpečnější přístup. Nejedná!“ hřímá od řečnického pultíku A. Linhart a prezentuje známé křivky s výsledky studie AVERROES, provedené u pacientů (nevhodných k léčbě warfarinem) srovnávající antikoagulaci vedenou přímým antikoagulanciem apixabanem s ASA, kde rozdíl v riziku velkého krvácení u těchto nemocných byl minimální (a statisticky nevýznamný), zatímco riziko CMP nebo systémové embolizace bylo u osob s kyselinou acetylsalicylovou až dvojnásobné (Connolly SJ et al., N Engl J Med 2011;364:806–817; Apixaban EPAR 2012 – available at www.ema.europa.eu). Nemocní léčení apixabanem ve studii AVERROES navíc profitovali z antikoagulace i ve vyšším věku.

Jak tedy omezit u těchto pacientů vliv nežádoucích účinků?

Lepší bezpečnosti je možné docílit využitím přímých antikoagulancií (DOACs) – např. ve studii ARISTOTLE (Granger CB et al., NEJM 2011) vykazoval apixaban statisticky významně (p < 0,0001) nižší počet velkých krvácení než warfarin. A nejen to – i v účinnosti DOACs warfarin překonávají. Relativní riziko mozkové příhody a systémové embolizace bylo pro skupinu DOACs v jedné z mnoha metaanalýz ( Ruff CT et al., Lancet 2014;383:955–962) o 19 % nižší než u warfarinu. U apixabanu nyní potvrzují jeho účinnost a bezpečnost i data z reálné praxe (Li X et al., Thromb Haemost 2017;117:1072–1082).

„Z dat vyplývá i to, že největší benefit z léčby DOACs mají pacienti z nejrizikovějších věkových skupin. Proto i v naší zemi doufáme, že se podaří se zdravotními pojišťovnami dojednat takové podmínky, aby bylo možné bez omezení uplatňovat zásady evropských doporučení a indikovat DOACs u pacientů s fibrilací síní jakožto léky první volby. Jsou nejen spojena s významně vyšší bezpečností, co se týká rizika intrakraniálních krvácení, ale dochází díky nim i ke zvýšení podílu antikoagulovaných nemocných celkově,“ říká s příslibem v hlase v závěru svého vystoupení A. Linhart.

Ba co víc, ukazuje se, že by DOACs mohla zlepšit i tradičně nevalnou adherenci nemocných k preskribovaným antikoagulanciím – v Dánsku byla tříletá perzistence k léčbě apixabanem oproti warfarinu (40 %) výrazně lepší (85 %), a to u 54 321 DOACs naivních pacientů s FiS, retrospektivně vybraných z celostátního administrativního registru (Lamberts M et al., J Am Heart Assoc 2017;6:pii:e004517).

„Doufejme tedy, že DOACs naše možnosti v antikoagulační terapii vskutku posunou ještě mnohem dále, než je tomu nyní,“ říká na úplný závěr A. Linhart.

(red)