Je velmi nízká koncentrace LDL-c rizikovým faktorem pro funkci CNS?

Z hlediska kardiovaskulárních nemocí a aterosklerotických komplikací zatím stále platí axiom „čím nižší koncentrace LDL-cholesterolu, tím lépe“. Platí to však i pro onemocnění CNS? Většina současných metaanalýz prokázala asociaci mezi snížením cholesterolu v krvi pomocí statinů a zlepšením funkcí CNS – i když dosud ne zcela jasným mechanismem –, ať už jde o redukci rizika vzniku depresí, Alzheimerovy nebo Parkinsonovy choroby.

Mozek je nejbohatším orgánem s ohledem na cholesterol – obsahuje čtvrtinu veškerého tělesného cholesterolu –, který je klíčový pro tvorbu membrán axonů, dendritů či synapsí, vedení vzruchu apod. Je to tedy látka pro CNS zcela nepostradatelná, proto by bylo s podivem, kdyby dodávka cholesterolu závisela na jeho koncentraci v krvi. Navíc hematoencefalická bariéra, v níž na sebe cerebrovaskulární buňky nasedají velmi těsně, znemožňuje přestup mnoha krevních komponent, včetně cholesterolu, z periferních tkání a krve do CNS. Mozek má tak zcela autonomní systém regulace syntézy a transportu cholesterolu. Ten je syntetizován především v gliových buňkách, hlavně v astrocytech, a odtud je transportován specifickým lipoproteiny, které jsou podobné HDL částicím a obsahují apolipoprotein E, do neuronu. Zajímavé je, že syntetizovat cholesterol umí i neurony, ale děje se tak zejména hlavně v období embryogeneze a v dětství. Je tudíž zřejmé, že ani velmi nízká hladina cholesterolu v krvi nebude mít žádný vliv na jeho zásobení CNS.

Dále je třeba si uvědomit, že po dokončení myelinizace v dospělosti je obrat cholesterolu v mozku velmi nízký a jeho ztráty jsou minimální. Akumulace cholesterolu v mozku dospělého člověka už je tedy stálá, nicméně je třeba ho eliminovat, protože jeho syntéza stále běží, i když jen velmi pomalu. Přebytečný cholesterol je přeměněn na metabolit 24-hydroxycholesterol (24-OH-C), jenž je schopen díky svým fyzikálně-chemickým vlastnostem prostoupit přes hematoencefalickou bariéru a dostat se do krve. Tam je navázán na lipoproteiny, které jsou vychytávány v játrech a odtud je 24-OH-C vylučován žlučí z těla ven. Ukazuje se, že koncentrace tohoto metabolitu v krvi reflektuje počet metabolicky aktivních neuronů a zvyšuje se u neurodegenerativních chorob (Olesson et al., Journal of Internal Medicine 2017).

Ovlivňuje hypercholesterolemie funkce CNS?

Nabízí se také otázka, zda může hypercholesterolemie ovlivnit funkce CNS. Zdá se, že ano. Periferní tkáně umí cholesterol částečně měnit na jiný metabolit, 27-OH-C, který rovněž proniká hematoencefalickou bariérou do mozku, kde je do jisté míry nežádoucí, proto je přeměněn na kyselinu cholesterolovou a vyloučen z těla ven. Je zjevné, že čím vyšší koncentrace cholesterolu v krvi, tím více 27-OH-C se dostává do CNS. Výše zmíněná experimentální práce Olessona et al. přitom zjistila, že vysoká koncentrace 27-OH-C v mozku tlumí utilizaci glukózy, snižuje hladiny paměťových proteinů v hipokampu nebo zhoršuje prostorovou paměť, navíc dochází k upregulaci mozkového systému renin-angiotenzin-aldosteron. Prokázána byla i spojitost mezi vyšší koncentrací 27-OH-C a např. Alzheimerovou nemocí. Na druhé straně, pokud se koncentrace cholesterolu v krvi sníží, pak se sníží i flux 27-OH-C do CNS a může to mít pozitivní efekt na některé mozkové funkce.

Statiny a syntéza cholesterolu v mozku

A jak je to se statiny a jejich vlivem na pokles syntézy cholesterolu v CNS? Přímo přes hematoencefalickou bariéru se mohou dostat lipofilní statiny, jako jsou simvastatin, lovastatin, fluvastatin, atorvastatin či pitavastatin. Hydrofilní statiny (pravastatin, rosuvastatin) pak pronikají do mozku cestou membránových transportních proteinů OATP1A1 a 1C1. O molekulárním účinku jednotlivých statinů v CNS však stále není dostatek informací. V experimentu bylo dokázáno (McFarland et al., International Journal of Molecular Sciences), že statiny mohou dále snižovat již tak nízkou syntézu cholesterolu v dospělém mozku – po jejich podávání dochází k velmi mírné redukci exkrece 24-OH-C z CNS do krve.

Nedávno byla publikována metaanalýza Parsaika et al. (Journal of Affective Disorders 2014), do níž bylo zahrnuto přes 9 000 pacientů ze 7 observačních studií a jež se zabývala souvislostí mezi užíváním statinů a rizikem vzniku či progrese deprese. Autoři uzavřeli, že léčba statiny vedla k statisticky významnému, 32% poklesu rizika rozvoje deprese. Na progresi Alzheimerovy choroby se zase zaměřila metaanalýza Geifmana et al. (Alzehimer’s Research and Therapy 2017) s téměř 2 600 nemocnými. Ukázalo se, že podávání statinů bylo asociováno s o pětinu nižším rizikem progrese Alzheimerovy choroby. Ze subanalýzy pak vyplynulo, že potenciálně větší terapeutický efekt byl vysledován u jedinců s homozygotním genotypem apolipoproteinu E4, který má zásadní význam pro mozkový metabolismus. Zajímavé je, že statiny mohou výrazně redukovat také riziko rozvoje Parkinsonovy choroby, a to o 26 %, jak pospali Sheng et al. v práci publikované v Behavioural Brain Research 2016. Přestože mechanismus účinku statinů u onemocnění CNS zatím není zcela jasný, jsou výsledky recentních metaanalýz poměrně impresivní. Chybějí však data z velkých prospektivních randomizovaných studií s jasně definovanými neurologickými endpointy, která by jednoznačně potvrdila zlepšení funkcí CNS po terapii statiny.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 21. kongresu o ateroskleróze 2017 v Olomouci
přednesl:
prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc.,
primář Oddělení klinické biochemie LF MU a FN u sv. Anny v Brně