Je inzulin ve vysokých dávkách skutečně škodlivý?

Inzulin je zcela zásadní součástí farmakoterapie diabetu. O jeho potenciálním negativním vlivu na dlouhodobou morbiditu a mortalitu se v odborných kruzích vede poměrně živá diskuze. Na jednu stranu je z řady klinických studií zjevné, že jeho použití ve vysokých dávkách je asociováno se zdravotními riziky, na druhou stranu přímá kauzalita v randomizovaných studiích prokázaná nebyla. Nemocní léčení vysokými dávkami inzulinu jsou častěji polymorbidní a poruchou glukozové homeostázy trpí déle než ti, kteří užívají jen nízké dávky. Taková skupina pacientů je potom samozřejmě i rizikovější a její očekávaná doba přežití je kratší.

Mechanismy, kterými by mohly vysoké koncentrace iatrogenního inzulinu negativně působit na lidský organismus zahrnují především zvýšení tělesné hmotnosti a výskyt hypoglykemických příhod. Na vzniku obávaných hypoglykemií se často podepisuje tradiční glukocentrický přístup, při kterém je hlavním cílem diabetologa udržet hodnotu glykemie ve fyziologickém rozmezí. Inzulin je pak zpravidla používán ve štědrém dávkování jako lék poslední volby v okamžiku, kdy jiné možnosti selžou. Podobný postup samozřejmě vzniku hypoglykemií nahrává. V kontrastu s tím je celkový přístup, při kterém je inzulin dávkován individualizovaně klidně i časněji, ovšem opatrněji a často v kombinaci s jinými antidiabetiky. Zároveň se u křehkých nemocných připouští benevolentnější cílové hodnoty glykemie. 

Cílové hodnoty glykemie by měly být voleny s rozmyslem

V tomto smyslu přinesla cenná zjištění studie ACCORD. V jejím rámci měli nemocní poměrně agresivní terapii až se šesti antidiabetiky. Pacienti s cílovou hodnotou glykovaného hemoglobinu (HbA1c) pod 6 % vykazovali vyšší mortalitu než ti, u nichž byla glykemická kontrola nastavena méně těsně. V souladu s těmito poznatky rezonují také data z intenzivistických studií. Například v práci z roku 2011 z časopisu Critical Care Medicine se ukázalo, že průměrná glykemie za hospitalizace těch nemocných, kteří pobyt na jednotce intenzivní péče přežili, odpovídala jejich podle HbA1c odhadované průměrné premorbidní glykemii a její udržování na nižších hodnotách tak bylo spíše kontraproduktivní. Problematická je také tzv. relativní hypoglykemie, při které je koncentrace glukózy v plazmě tabulkově sice stále vysoká, jedná se nicméně o prudký propad od pacientovy běžné koncentrace. Na druhou stranu i zde je nutné připomenout, že ani přímá kauzalita hypoglykemií a vysoké mortality nebyla úplně přesně zachycena, zejména proto, že kontinuální měření glykemie (CGM) dosud není klinickým standardem. Velmi recentně nicméně v časopise Diabetes Technology and Therapeuticals vyšla doporučení pro CGM v klinických studiích, a proto lze do budoucna v tomto ohledu očekávat zlepšení.

Inzulin nepřispívá k růstu tumorů, má však hemodynamické účinky

Na druhou stranu je třeba také zvážit přímé nežádoucí účinky inzulinu. Obavy z jeho možného prokarcinogenního potenciálu vyvrátila studie ORIGIN. Popsán je nicméně efekt inzulinu na hemodynamiku, působí vazodilatačně a zvyšuje permeabilitu cév. Dekompenzovaní nemocní tak po jeho podání mohou vyvinout otoky, mění se perfuze jejich kosterních svalů i mikrocirkulace. Inzulin zároveň působí na několik signalizačních drah. Rezistence se vyvíjí v jeho metabolické dráze, látka ale stimuluje rovněž MAP-kinázu a ovlivňuje tak komplexně imunitní systém, působí prozánětlivě a aktivuje endotel. V rámci této dráhy rezistence nevzniká a podávání vysokých dávek inzulinu tak může způsobovat její přílišnou stimulaci. Toxicita inzulinu může být spojená rovněž se supresí protektivních mechanismů, mezi které patří například beta-hydroxybutyrát. Tento produkt lipolýzy se uvolňuje z tukové tkáně při lačnění a má kromě energetického potenciálu také řadu biologicky aktivních vlastností, včetně antioxidačních účinků. 

Inzulin by měl být předepisován racionálně

Použití vysokých dávek signalizuje, že u konkrétního pacienta nízké dávkování pravděpodobně dostatečně nefungovalo a jedná se tak buď o pacienta s nepříznivým genetickým profilem anebo, mnohem častěji, o nespolupracujícího nemocného, který nedodržuje doporučený režim. Inzulinorezistence zároveň souvisí s nedostatkem tělesného pohybu a zvýšeným příjmem potravy. Velmi recentní data přinesla práce, která byla loni uveřejněna v časopise The Lancet Diabetes & Endocrinology. Podle ní měli nemocní, kteří užívali 50–100 jednotek inzulinu denně signifikantně vyšší výskyt velkých kardiovaskulárních (KV) příhod i KV mortality než nemocní, jež si aplikovali méně než 50 jednotek denně. Pacienti, kteří dostávali více než 100 jednotek denně, pak měli riziko KV příhod dokonce dvojnásobné. Po adjustaci dat z pohledu věku, komorbidit a délky průběhu diabetu nicméně tato závislost vymizela a ukázalo se tak, že vysoké koncentrace inzulinu sami o sobě pravděpodobně škodlivé nejsou. Do budoucna je tak dobré omezovat glukocentrický přístup, a naopak spoléhat na kombinace inzulinu s kardioprotektivními antidiabetiky. Inzulin sice spíše neškodí, ale předběžná opatrnost je na místě. Na druhou stranu u nemocných, u kterých je plně indikovaný, by obavy neměli zamezit jeho včasnému nasazení.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na konferenci Mýty, omyly a pravdy v diabetologii přednesl:
Doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D.,
III. Interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze