Jaké budou terapeutické cíle diabetologie blízké budoucnosti?

Na letošním setkání Americké diabetologické asociace (ADA) v San Diegu byla prezentována mj. řada potenciálních nových terapeutických přístupů v různých fázích preklinického a klinického vývoje. Patří k nim ovlivnění ceramidové metabolické dráhy, testované zatím na animálních modelech, či zaměření se na agonisty glukagonového receptoru u diabetiků se závažnou hypoglykemií, které již prochází klinickým testováním na zdravých dobrovolnících.

 

Dieta bohatá na tuky způsobuje ukládání přebytečných nasycených mastných kyselin do původně non-adipózních tkání. V těch se následně tvoří ceramidy, které jsou podle již dostupné literatury spoluzodpovědné za vznik inzulinové rezistence a potažmo rozvoj diabetu 2. typu. Inhibice biosyntézy ceramidů je naopak spojená s omezením procesu aterosklerózy, steatózy jater, inzulinové rezistence a obezity. Ne všechny ceramidy jsou ale škodlivé, řada těchto látek a jejich sfingolipidových produktů je zapojena do mnoha základních buněčných fyziologických procesů a totální inhibice jejich syntézy může být provázena nepřijatelnými nežádoucími účinky. Současný trend se tak zaměřuje na výzkum inhibice konkrétních ceramidů spojených s patologickými procesy. Vypnutí genu Lass6 a následný deficit C16 ceramidů na animálním modelu vedl k ochraně myší před rozvojem inzulinové rezistence a obezity při dietě bohaté na tuky. Jedním z enzymů, který hraje klíčovou roli v metabolismu C16 ceramidů je ceramidsyntáza-6 (CerS6).

Vypnutí CerS6 pomocí genomických metod

V práci prezentované na letošním setkání ADA byla nejprve stanovena plazmatická a jaterní koncentrace C16 ceramidů u tří běžně používaných myších modelů inzulinové rezistence a diabetu (DIO, ob/ob, db/db) a zdravých kontrol. Následně byla snížená globální exprese CerS6 pomocí vysoce specifického antisense oligonukleotidu (ASO-CerS6). Vliv této intervence na tělesnou hmotnost, složení organismu a metabolismus glukózy byl pečlivě zaznamenáván.

Ukázalo se, že úvodní koncentrace C16 ceramidu byly u obézních modelů signifikantně vyšší než u štíhlých kontrol, rozdíl byl patrný zejména u DIO a ob/ob myší. U ob/ob, DIO a db/db modelů byla zároveň pozorována signifikantně vyšší exprese CerS6 v podkoží a hepatální tkáni ve srovnání se štíhlými kontrolami. Následné podávání ASO-CerS6 vedlo u obézních modelů k prokazatelnému vypnutí exprese CerS6 v adipózní tkání i v játrech a tato intervence vedla ke srovnání aktivity CerS6 s aktivitou u štíhlých kontrol. Redukce aktivity CerS6 dobře korelovala se snížením koncentrace C16 ceramidů v játrech i plazmě. Ošetření ASO-CerS6 zároveň vedlo ke snížení tělesné hmotnosti a redukci tělesného tuku u všech tří obézních experimentálních zvířat. DIO a ob/ob myši navíc vykazovaly po knock-outu CerS6 uspokojivější výsledky v orálním glukózovém tolerančním testu, nižší sekreci inzulinu a lepší inzulinovou senzitivitu. Zacílení na metabolismus C16 ceramidů a konkrétně na enzym ceramidsyntázu-6 by se tak mohlo stát zajímavou možností pro klinický výzkum a vývoj humánních antiobezitik a antidiabetik.

Ovlivnění glukagonového receptoru při léčbě hypoglykemií

Inzulinové přípravky představují základ léčby diabetu 1. typu. Neobejde se bez nich také velmi podstatná část pacientů s diabetem 2. typu, pro které často představují jedinou možnost dosažení uspokojivé glykemické kontroly. Jejich nejzávažnějším nežádoucím účinkem je hypoglykemie, která je zatížena vysokou mírou mortality, navíc pacienti, kteří závažnější hypoglykemické epizody přežijí, mohou mít trvalé následky ve smyslu kognitivních a neurologických deficitů.

Nový syntetický agonista glukagonového receptoru, dosud vedený pod označením SAR438544, byl testován z hlediska základní farmakokinetiky a farmakodynamiky v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze I. Látka je primárně určena k léčbě hypoglykemií a podávána je subkutánně. Ve studii bylo k podání různého dávkování agonisty glukagonového receptoru, glukagonu nebo placeba randomizováno 20 dobrovolníků, převážně mužů v průměrném věku 30,8 roku, s průměrným BMI 24,5 kg/m2. Žádný pacient ze studie nezaznamenal významné nežádoucí účinky. Látka účinkovala rychle a indukovala na dávce závislé zvýšení glykemie, které by do budoucna mohlo jít využít v emergentních situacích při managementu symptomatických hypoglykemií. Možnost jejího klinického využití je nicméně třeba potvrdit v dalších randomizovaných studiích.

 

Redakčně zpracováno ze sdělení, která na ADA 2017prezentovali:
Max Bielohuby et at. Inhibition of Ceramide synthase-6 as a Novel Therapeutic Approach to treat Obesity and Type 2 Diabetes. ADA 2017 (http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4297/presentation/44851)
Marcus Hompesch et al. The Novel Glucagon Receptor Agonist Sar438544, First in Human Safety, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data from a Study in Healthy Volunteers. ADA 2017 (http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4297/presentation/42421)