Jaká budoucnost čeká léčbu atopické dermatitidy?

Primární příčinou vzniku atopických dermatitid je porucha kožní bariéry, která bývá navíc spojena s poruchou imunologickou. Počet pacientů postižených tímto onemocněním v posledních 20 letech poměrně dramaticky narůstá. Jen v malém množství případů lze za viníka označit čistě důvody genetické; odpověď se zřejmě skrývá spíše v epigenetice. Jakým způsobem ale těchto poznatků využít při léčbě?

Při vývoji nových léků zaměřených proti heterogenním chorobám, jakou je i atopická dermatitida (AD), se lze ubírat v podstatě dvěma směry – identifikovat fenotypy, tedy rozdělit populaci do určitých skupin podle věku, komorbidit apod., v těchto skupinách rozpoznat typické znaky a dle nich vyvíjet specifická léčiva, nebo farmakogeneticky vytipovat vhodný lék pro konkrétního pacienta a na základě přítomnosti dané mutace predikovat terapeutickou odpověď.

Jiná – poněkud zjednodušená – bude situace v případě, že nejde o skutečnou AD, ale o nemoc jí velmi podobnou, tzv. atopiformní dermatitidu, která se objevuje u různých imunologických syndromů. Jejich příčiny jsou většinou již velmi dobře známy, což značně ulehčuje výběr vhodných léků. Druhou výhodou léčby atopiformní dermatitidy je fakt, že se dá poměrně dobře nasimulovat na zvířecím modelu, a tak je snazší léčivé látky otestovat.

S výskytem atopiformní dermatitidy jsou spojeny tři skupiny chorob – imunodeficientní syndromy, syndromy s multisystémovým atopickým zánětem a imunologické choroby s poruchou bariéry. Posledně jmenovaná skupina sestává z poměrně závažných multisystémových onemocnění, mezi které je řazen například syndrom SAM. Při něm dochází k poruše adhezivních molekul desmogleinu a desmoplakinu, ne však vznikem autoprotilátek, nýbrž přímou mutací v genu pro tyto proteiny. Poruchy adheze pak vedou k celosystémovým účinkům, ke kterým nepatří jen polyvalentní alergie, ale také těžké metabolické choroby.

Trocha epidemiologie – co může za nárůst AD v populaci?

Za posledních 20–30 let počet nemocných trpících AD prudce vzrostl. Otázku, co za tímto výrazným vzestupem stojí, nelze zodpovědět úplně jednoduše. Existují v podstatě dvě hlavní teorie popisující, kde je primární příčina vzniku AD; jedna hovoří o poruše bariéry, tedy o zevní příčině, druhá o selhání správné funkce imunity, tedy o příčině vnitřní. Ani jedna z těchto teorií ale nedokáže uspokojivě vysvětlit, odkud se v posledních letech „armáda“ atopiků bere.

Z nejnovějších genomových studií vyplývá, že čistou genomikou lze vysvětlit pouze malé procento případů AD. Za hlavního „viníka“ AD je možné označit spíše epigenetiku; ta totiž způsobí jakési „zapsání“ vlivů prostředí do genomu jedince. Ten pak tyto epigenetické značky předá svému potomstvu – abnormita se tak přenáší v populaci dál. Poněkud kontroverzním, ale nikoliv zanedbatelným tématem je vliv reprodukční genetiky, kdy může být imunita dítěte ovlivněna imunosupresivní léčbou matky (například pomocí kortikoidů). Tyto vlivy však nejsou zatím dostatečně fundovaně probírány ani na kongresech, ani v odborných učebnicích, a tak zůstává otázkou, nakolik skutečně zvyšují pravděpodobnost výskytu AD. Změny v imunitě dítěte totiž nemusejí být nevratné – vhodným mikrobiomem lze docílit jejich upravení. To je nicméně stále hudbou vzdálené budoucnosti.

Cíle a prostředky léčby atopických projevů

Akutní krátkodobá léčba, která by měla sloužit k co nejrychlejší úlevě od symptomů, většinou u AD nebývá až takovým problémem. Terapie udržovací, vedoucí k dlouhodobé stabilizaci projevů, už ale naráží na jisté potíže – je zde totiž třeba mnohem více myslet na bezpečnost.

Už delší dobu je při léčbě AD používán poměrně moudrý přístup, kdy závažnost ekzému není posuzována podle jeho rozsahu či intenzity, ale podle průběhu. To je velmi důležité, protože pacient, který má rok v kuse „jen“ ekzém na rukou a „pouze“ hyperkeratotický, bez mokvání, je na tom o dost hůře než nemocný, který má sice projevy závažnější, ale ve velmi krátkém časovém úseku se jich dokáže pomocí vhodné terapie zbavit.

Je třeba zmínit, že správný režim léčby je stejně důležitý jako správný lék. V těžkých případech AD je vhodné zvolit strategii celkové kontinuální léčby pomocí biologik a malých molekul, popřípadě využít imunosupresiva. U středně těžké, často recidivující AD se dobře uplatňuje léčba profylaktická, s fototerapií a lokálními kortikoidy či imunomodulátory. Atopiky s lehkými projevy naopak netřeba celosystémovou léčbou trápit, a je vhodné léčit pouze reaktivně, při exacerbacích, opět kortikoidy nebo imunomodulátory. Je třeba brát v úvahu i AD již zhojenou; v těchto případech se přistupuje k léčbě bariéry a k prevenci spouštěčů.

Perspektivy v lokální léčbě AD

Biologická léčiva obecně nelze k lokální terapii využít, neboť jde o příliš velké molekuly. Pro místní užití se hodí molekuly malé, syntetické, k nimž se řadí inhibitory PDE4 (krisaborol, cipamfylin), inhibitory Janus kináz (tofacitinib, ruxolitinib) a také agonisté AhR (tapinarof). Nejperspektivnějším z těchto léčiv je zřejmě ruxolitinib.

Vývoj nových, účinných látek k léčbě AD pokračuje překotným tempem. Oproti například psoriáze, kde se nové cíle pro terapii objevovaly postupně, je v případě AD najednou známa celá škála cytokinů, na které se dá léčba cílit. Existují i intravenózní léčiva, která působí například na IL-22, což je hlavní problematický cytokin i u psoriázy, dále také léky působící na dendritické buňky, tedy na nespecifickou imunitu. Zajímavá je též nová řada antihistaminik, která účinkuje na histaminové H4-receptory a má velmi silný účinek proti svědění.

S rozšiřujícím se spektrem nových léčiv dochází také k nacházení nových míst zásahu v patogenezi nemoci a ve výsledku k dalšímu vědeckému a klinickému pokroku. Nyní tedy lze využít biologika, cílené syntetické léky, ale také vakcíny nové generace proti Staphylococcus aureus, které stimulují protiinfekční imunitu a také modulují imunitní dysbalanci od směru Th2.

Cyklosporin a metotrexát v systémové léčbě

Ačkoliv jsou cyklosporin A a metotrexát běžně používány při léčbě psoriázy, v případě AD vždy stály poněkud stranou. Nyní jsou ale k dispozici poměrně rozsáhlé analýzy několika studií z Nizozemí a Francie, které ukazují, že obě tato léčiva mohou být léky první volby i u terapie AD; cyklosporin se dá navíc bezpečně použít i v průběhu gravidity.

Varovným vykřičníkem u obou léků je kumulativní toxicita; hůř je na tom z tohoto hlediska metotrexát, u cyklosporinu se naopak s prodlužující se dobou léčby snižuje účinnost, i když má mnohem rychlejší nástup účinku.

V současné době se zdá, že nejvhodnější je při akutní AD indikovat léčbu kortikoidy nebo cyklosporinem a následně využít udržovací terapii metotrexátem. V budoucnu lze očekávat využití kombinovaných terapií pomocí biologik a právě metotrexátu. Tento lék tedy ještě rozhodně neřekl poslední slovo.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 15. kongresu českých a slovenských dermatovenerologů v Olomouci přednesla:
MUDr. Nina Benáková, Ph.D.
Ambulance klinické imunologie, alergologie a dermatologie Immuno-Flow, Praha