Jak vybrat vhodnou biologickou léčbu pro konkrétního astmatika?

Biologická léčba zažívá v posledních letech rozmach napříč všemi obory medicíny – a antiastmatická terapie není výjimkou. Představuje naději především pro nemocné s nejtěžšími formami astmatu, u nichž není možné dosáhnout kontroly nemoci pomocí běžných léčiv, nebo se při jejich použití objevují závažné nežádoucí účinky. Které faktory jsou ale klíčové pro výběr vhodného typu biologika pro konkrétní pacienty?

Dalo by se očekávat, že u astmatu budou dvě skupiny nemocných – ti s normálními ventilačními parametry, kteří se cítí dobře, a potom pacienti, kteří trpí obstrukcí a cítí se špatně. Astma se ale ne vždy projevuje tak, jak předpovídají učebnice – u některých nemocných nekorelují klinické symptomy nemoci s tíží obstrukce. K této situaci dochází například u obézních žen vyššího věku. Tyto pacientky mají sice normální ventilační parametry, ale špatnou kontrolu symptomů; subjektivně se cítí mnohem hůře, než by se dle objektivních nálezů zdálo.

Rozdílná odpověď pacientů s těžkými formami astmatu na biologickou léčbu naznačuje, že je potřeba identifikovat různé podtypy a pomocí fenotypizace předem odhadnout, jak bude astmatik na použitou léčbu reagovat.

Určení fenotypu je základ

U astma rozlišujeme tři fenotypy – eozinofilní alergické astma (IgE-mediované, typ I), eozinofilní nealergické astma (non-IgE mediované, typ II) a non-eozinofilní nealergické astma (typ III). Je celkem jasné, že eozinofilní IgE-mediované astma bude profitovat z cílené léčby proti IgE, zatímco non-IgE mediované astma bude reagovat spíše na použití protilátek proti IL-5.

Výrazně hůře oproti pacientům s oběma eozinofilními typy jsou na tom nemocní s neutrofilním astmatem s infekčně podmíněnými exacerbacemi (například perzistující infekce plicními chlamydiemi); zde se cílená léčba tzv. šitá na míru stále ještě hledá. V těchto případech se zkouší podání například léků primárně určených pro CHOPN, dále interferonů nebo protilátek proti TNF-alfa.

Prvním krokem při zařazování nemocného k určitému fenotypu je posouzení přítomnosti eozinofilie. Tím druhým, neméně důležitým, je určení výskytu alergie a posouzení její klinické významnosti alergologem. Bez určení fenotypu není možné zahájit biologickou léčbu.

Jak zjistit přítomnost eozinofilie?

Eozinofilie je vyšetření periferní krve (v diferenciálním rozpočtu se nachází více než 4 % eozinofilů, tzn. 400 a více buněk v 1 mm3, ECP se zvýší nad 20 µg) nebo pomocí biomarkerů z vydechovaného vzduchu (FeNO více než 50 ppb). Dále lze využít některou z invazivních metod – bronchoalveolární laváž (BAL), bronchiální biopsii nebo vyšetření indukovaného sputa. Protizánětlivá léčba výsledky těchto vyšetření zkresluje, proto je třeba vyšetření eozinofilie provádět ještě před jejím zahájením.

Na eozinofilii upozorňuje také několik typických znaků. Patří k nim výrazná bronchiální hyperreaktivita (respektive průkaz reverzibility bronchiální obstrukce) a velmi dobrá odpověď na jakoukoliv léčbu kortikoidy; u nemocných lze navíc prokázat klinicky relevantní alergie. Mnohé případy se vyznačují též přítomností nosních polypů a senzitivitou na ASA.

Vyšetření fenotypu v ordinaci

Každý pacient by před stanovením diagnózy astmatu plicním lékařem (nebo při zhoršení stavu nemoci) měl projít také kontrolním vyšetřením u alergologa – je třeba určit hodnoty celkového IgE, provézt kožní „prick“ testování a také vyšetření specifických IgE protilátek.

Pro určení fenotypu v běžné ordinaci je třeba se zaměřit na několik parametrů – pacient by měl být dotázán na výskyt různých atopií a alergií (spolupráce s alergology je opět více než žádoucí). Dále je vhodné před podáním inhalačních kortikoidů (IKS) provést test FeNO, který se doporučuje zopakovat pro kontrolu při léčbě, aby se zjistila míra odpovědi na IKS.

Je dobré též stanovit diferenciální rozpočet a vyšetřit bronchiální hyperreaktivitu a obojí doplnit ORL prohlídkou, která může ukázat rinitidu nebo nosní polypózu. V nejasných případech lze provést i bronchoskopii.

Eozinofily převažují až u poloviny nemocných

Astmatem s převahou eozinofilů trpí 40–50 % astmatiků. U těchto pacientů si lze povšimnout ztluštělé bazální membrány, zbytnělé svaloviny a výrazné eozinofilní infiltrace dýchacích cest (je patrná při histologickém vyšetření). Perzistující eozinofilie vede k ireverzibilitě ventilační poruchy a akcelerované remodelaci dýchacích cest; zvýšená hladina eozinofilů v krvi a ve sputu je navíc vždy rizikovým faktorem pro budoucí exacerbace astmatu.

Astma s převahou eozinofilů je provázeno zvýšenou tvorbou cytokinů Th-2 buněčné odpovědi (pro léčbu je nejvýznamnější přítomnost IL-5). S rostoucím zastoupením eozinofilů stoupá léčebná reakce na kortikoidy; navzdory terapii však dále přetrvává eozinofilní infiltrace.

Cílená biologická léčba tlumí či naopak posiluje imunitní systém a tím přesně a efektivně ovlivňuje patologické procesy podílející se na rozvoji onemocnění při minimálním výskytu nežádoucích účinků, zvláště v porovnání s použitím IKS.

Dostupná biologika v ČR

Pro biologickou léčbu astmatu s převahou eozinofilů lze v ČR využít čtyři léky, z nichž dva jsou hrazeny pojišťovnou: protilátka proti IgE omalizumab (OMB) a protilátka proti volnému IL-5 mepolizumab (MPB). Další dva přípravky jsou reslizumab (RSB), který též cílí proti IL-5, a benralizumab (BNB) – protilátka proti receptoru pro IL-5.

Kromě RSB, u nějž je podání intravenózní, se všechny ostatní přípravky podávají subkutánně. U OMB se dávka vypočítává podle vstupní koncentrace celkového IgE a hmotnosti pacienta; aplikace se v závislosti na vstupních parametrech opakuje jednou za 2–4 týdny. U MPB je dávkování fixní – u všech nemocných se bez ohledu na hmotnost podává jednou za čtyři týdny dávka 100 mg. Podobně je to u BNB, jehož obvyklá dávka činí 30 mg. Frekvence prvních tří podání je u BNB jednou za 4 týdny, potom stačí aplikace jednou za 8 týdnů. RSL se dávkuje opět podle hmotnosti, jde o 3 mg/kg. Pro indikaci je u všech léčiv rozhodující počet eozinofilů a výskyt exacerbací – u protilátek proti IL-5 jsou podmínkou úhrady čtyři a více exacerbací, pro podání OMB stačí exacerbace dvě.

Biologická léčba astmatu s převahou eozinofilů je moderní a účinnou formou terapie, jejíž význam nadále poroste v závislosti na zvyšujících se znalostech fyziologických mechanismů v lidském těle a jejich patologických změn. Pro pacienty s obtížně léčitelným nebo perzistujícím astmatem je velkou nadějí pro zlepšení kvality jejich života.

Společného cíle – tedy udržení kontroly nad astmatem, minimalizace podávání systémových kortikoidů a z toho plynoucího snížení výskytu nežádoucích účinků – lze nejlépe dosáhnout oboustrannou spoluprací mezi pneumology a alergology.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXVI. luhačovických dnech v kongresovém sále Společenského domu v Luhačovicích přednesla:
MUDr. Dagmar Kindlová
Klinika nemocí plicních a tuberkulózy LF MU a FN Brno