Jak si aktuálně stojí PCSK9 inhibitory u diabetiků?

PCSK9 inhibitory jsou v terapii dyslipidemií (DLP) u diabetiků nejméně stejně účinné, jako u nediabetické populace, přičemž při ovlivňování aterogenních DLP a reziduálních rizik budou zřejmě ještě efektivnější. U valné většiny nemocných ovlivňují jak primární (LDL-c), tak i sekundární cíl (non-HDL-c) léčby, snižují Lp(a) a na rozdíl od statinů (ani v kombinaci s nimi!) nezhoršují kontrolu glykemie a nezvyšují výskyt nového diabetu.

Zatímco dříve byl diabetes mellitus (DM) považován doslova za ekvivalent vysokého celkového kardiovaskulárního (KV) rizika, dnes už je známo, že se toto riziko v průběhu onemocnění mění. Za stav s velmi vysokým KV rizikem je považován DM + další ≥ 1 rizikový faktor (RF) či orgánová komplikace, a za stav s vysokým KV rizikem diabetes bez dalších RF a orgánových komplikací. Primárním cílem léčby je snížení hladiny LDL cholesterolu (LDL-c) a léky první volby jsou v tomto případě statiny (+ ezetimib). Platí, že každý diabetik starší 40 let by měl užívat statin, a to bez ohledu na výchozí hodnoty LDL-c (!)

Současná terapie dyslipidemií je charakterizována nástupem moderních biologických přípravků, inhibitorů PCSK9. Jak si tato léčiva aktuálně stojí u diabetiků?

Subanalýza: evolocumab u diabetiků ve studii FOURIER

V morbiditně-mortalitní studii FOURIER (sledováno zde bylo 11 031 diabetiků a 16 533 nemocných bez této diagnózy) byl vyhodnocován i vliv kombinace hypolipidemik s PCSK9 inhibitorem evolocumabem na hodnoty LDL cholesterolu (LDL-c). Výchozí hladina LDL-c zde byla u diabetiků relativně dobrá (2–3 mmol/l) a evolocumab jim byl aplikován 1× nebo 2× měsíčně. Pokles LDL-c byl srovnatelný u hodnocené diabetické (-57 %) i nediabetické (-60 %) populace. Sledováno bylo i to, jaký vliv má kombinace s evolocumabem na infarkty myokardu, cévní mozkové příhody, KV úmrtí, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a revaskularizace. Zatímco pokles relativního rizika (RRR) bylo v obou populacích srovnatelný (DM -17 % vs. non-DM -13 %), trend poklesu absolutního rizika (ARR) byl výraznější právě u diabetiků (-2,7 % vs. -1,6 %), jelikož trpěli daleko vyšším výskytem KV příhod. Důležité je, že evolocumab ani u jedné sledované větvě studie FOURIER neovlivnil hladinu glykovaného hemoglobinu (HbA1C) a u nediabetiků nezvýšil výskyt nového onemocnění.

Subanalýza: alirocumab u diabetiků ve studii ODYSSEY COMBO II

V podstudii ODYSSEY COMBO II byly sledovány změny LDL-c za 12 a 24 týdnů léčby inhibitorem PCSK9 alirocumabem – v obou ramenech studie byl potvrzen srovnatelný pokles (-47 % po 12 a -49 % po 24 týdnech u DM-populace). U diabetiků je však důležitá i hladina non-HDL cholesterolu, zvláště u těch, kteří mají vyšší triglyceridy – také zde bylo dosaženo v obou kohortách stejně významného poklesu (-41 % u DM). Také alirocumab ani u jedné sledované větvě neovlivnil hladinu glykovaného hemoglobinu (HbA1C) a glykemie na lačno.

Studie ODYSSEY DM-INSULIN hodnotila vliv podávání alirocumabu u diabetiků 1. (DM1; n = 76) i 2. typu (DM2; n = 441) léčených inzulinem s vysokým KV rizikem a LDL-c nad cílovými hodnotami. Ti byli randomizováni v poměru 2:1 na alirocumab či placebo, a po 12 týdnech jim byla titrována dávka alirocumabu na 2× 50 mg/měsíc. Primárními cíli byla percentuální změna LDL-c ve 24. týdnu oproti baseline a bezpečnost v průběhu 32 týdnů. U obou typů diabetu došlo po 24 týdnech k statisticky významnému poklesu LDL-c (DM2 49 ± 2,7 %; DM1 47,8 ± 6,5 %), hladina LDL-c se dostala pod 1,8 mmol/l v 76,4 % u DM2 a 70,2 % u DM1. Nežádoucí účinky se statisticky významněji oproti placebové větvi nevyskytovaly. Sekundární lipidové parametry (non-HLD-c, apoB, Lp(a), počet a velikost LDL částic) byly ve 24. týdnu trvání studie rovněž pozitivně ovlivněny.

ODYSSEY diabetes program sledoval nemocné s DM2 se smíšenou dyslipidemií (s vyššími triglyceridy nebo i nižším HDL-c), kterým byl podáván alirocumab (n = 273), anebo standardní péče (n = 136). Nemocní dobře tolerovali statinovou terapii a měli vysoké KV riziko + vysoké hladiny non-HDL-c (u diabetiků s velmi vysokým rizikem je třeba redukovat jeho hodnoty pod 2,6 mmol/l). Primárním cílem byla percentuální změna non-HDL-c ve 24. týdnu oproti baseline – zde bylo, oproti standardní terapii, dosaženo statisticky významného poklesu (-37 %). Hladina non-HDL-c byla u téměř 67 % diabetiků zredukována pod 2,6 mmol/l a sekundární lipidové parametry byly ve 24. týdnu trvání studie opět pozitivně ovlivněny (např. LDL-c pod 1,8 mmol/l u 71 % diabetiků). U této sledované skupiny nemocných s DM opět nedošlo k ovlivnění HbA1C lačné glykemie.

Kterým diabetikům?

Je tedy zřejmé, že PCSK9 inhibitory budou mít své místo v terapii dyslipidemií u diabetiků obou typů a poslední upravený ESC/EAS statement z roku 2017, který vyšel v European Heart Journal, nastiňuje u kterých: určitě u těch diabetiků, kde byla i při hladině LDL-c nad 2,6 mmol/l v rámci sekundární prevence KV onemocnění vyčerpána maximálně tolerovaná dávka statinu, případně jeho kombinace s ezetimibem.

U diabetiků s vyššími triglyceridy, případně sníženým HDL-c (aterogenní dyslipidemie) je sekundárním cílem léčby redukce hladiny non-HDL-c či apoB. Indikována je zde kombinační hypolipidemická terapie statin + ezetimib (má již mortalitní data) nebo statin + fibrát (velmi vhodná pro redukci nefatálních i mikrovaskulárních KV příhod). Třetí možná kombinace statin + inhibitor PCSK9 se podle prvních výsledků klinických studií jeví být do budoucna velmi prospěšnou, a to i k ovlivnění reziduálního makro- či mikrovaskulárního rizika.

Redakčně zpracováno ze sdělení v rámci bloku „HOT LINES“, které na 21. kongresu o ateroskleróze v Olomouci přednesla:
prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc.,
II. interní klinika LF UK a FN Bory, Plzeň