Jak postupovat při léčbě Waldenströmovy makroglobulinemie?

Waldenströmova makroglobulinemie (WM) představuje fenotypově značně variabilní onemocnění, vykazující naprosto ojedinělé biologické chování, jaké nelze za normálních okolností pozorovat u běžných lymfomů ani myelomů. Ač je její incidence přibližně desetkrát méně častá než u mnohočetného myelomu, přesto je nezbytné na ni pamatovat v rámci diferenciální diagnostiky. WM náleží do skupiny monoklonálních gamapatií a je zapříčiněna maligní mutací B-lymfocytu s následnou proliferací a diferenciací na lymfoplazmocytární buňky, produkující monoklonální imunoglobulin IgM.

MyelomaMultiplex

Pro správné stanovení diagnózy WM je nezbytné vyšetření kostní dřeně, nejlépe s využitím trepanobiopsie, doplněné o adekvátní multiparametrovou analýzu, za pomoci metody průtokové cytometrie. Tímto způsobem lze odhalit přítomnost lymfoplazmocytárního lymfomu v kostní dřeni, popřípadě signifikantně zvýšené hladiny imunoglobulinů v periferní krvi. Pokud není na základě klinických a laboratorních nálezů možné stanovit přesnou diagnózu, pak je, dle nových doporučených postupů, na místě využití testování bodové mutace L265P v genu MYD 88, jež bývá přítomna u téměř 90 % dospělých pacientů s WM.

Nezbytný důraz na specializovaná vyšetření

Tak jako všechna maligní onemocnění je i WM ve vyšším měřítku spojena s výskytem anemií. Na tomto fenoménu se podílí řada faktorů, jakými jsou infiltrace kostní dřeně, autoimunitní hemolýza a v neposlední řadě také sideropenie, často zapříčiněná poruchou metabolismu železa, v důsledku markantně snížené saturace transferinu. Pacienti s WM, nereagující na doplňkovou perorální léčbu, mohou profitovat z parenterální substituce železa.

Poměrně častou komplikací je hyperviskozita, přičemž u pacientů s hodnotami IgM vyššími než 60 g/l je medián rozvoje symptomatické hyperviskozity pouhé 3 měsíce. Vysoce citlivým vyšetřením, schopným odhalit již asymptomatické případy hyperviskozity nebo krvácení je stanovení nálezu na očním pozadí. Je-li tento nález pozitivní, pak je nezbytné okamžitě zahájit adekvátní terapii.

WM s sebou přináší také predispozici k řadě periferních i centrálních neurologických projevů, nejčastěji se manifestujících jako neuropatie. Známky polyneuropatie jsou přítomny u 20 % pacientů v době stanovení diagnózy a vyskytnou se až u poloviny pacientů v průběhu nemoci. V klinickém obrazu je neuropatie, asociovaná s WM, pomalu progredující, symetrická a nebolestivá, nejčastěji se projevuje pády, poruchami chůze a rovnováhy. Na rozdíl od amyloidózy, pro kterou je typická neuropatie axonálního typu, je pro WM zcela charakteristický typ demyelinizační. Nově vydané guidelines obsahují také doporučení týkající se diagnostiky tzv. Bingova-Neelova syndromu, představujícího doprovodnou komplikaci WM. Jde o lymfoplazmocytární infiltraci CNS, kterou lze detekovat buď histologicky, za pomoci stereotaktické biopsie, nebo cytologicky, použitím průkazu lymfoplazmocytárního lymfomu v likvoru.

V případě krvácivých projevů je, zejména u nově diagnostikovaných pacientů s tímto onemocněním, třeba pomýšlet nejen na trombocytopenii a hyperviskozitu, ale také na riziko získané Von Willebrandovy nemoci. Při podezření na WM je nezbytné vyšetření plazmatických hladin Von Willebrandova faktoru, faktoru VIII a funkční aktivity ristocetin kofaktoru.

Léčba podle preferencí

WM obvykle nepředstavuje agresivní onemocnění, v režimech první linie reaguje téměř vždy. Během vývoje léčebných postupů byly testovány různé režimy, jako například imunochemoterapie kombinovaná s alkylačními látkami či purinovými analogy. Snahou jednotlivých režimů je minimalizace nežádoucích účinků při zachování léčebných vlastností farmak. V současnosti se upouští od podávání purinových analog pacientům v první linii, z důvodu jejich vysoké toxicity, spojené se signifikantním nárůstem incidence akutní leukemie a myelodysplastického syndromu.

U nemocných s nízkým rizikem, setrvávajících v dlouhodobé remisi, se v současné době nejvíce uplatňuje režim DRC – kombinace dexametazonu, rituximabu a cyklofosfamidu. Tento režim přináší zpravidla dlouhou léčebnou odpověď s minimální incidencí relapsu WM.

Druhý léčebný režim, který má podle studií pozitivní vliv na délku dožití pacientů, je kombinací bendamustinu a rituximabu (režim BR). V porovnání s režimem DRC, určeným spíše pro pacienty s méně závažnou formou nádorového postižení, se užití režimu BR jeví jako účinnější v situacích, kdy je kladen důraz na co nejrychlejší léčebnou odpověď. V retrospektivním srovnání bylo s využitím režimu BR dosaženo delší doby dožití.

Rituximab lze použít i v monoterapii, zejména při výskytu imunologických komplikací, asociovaných s vysokou hladinou IgM. Nová doporučení rovněž upozorňují na pozitivní vliv tohoto přípravku na pacienty po indukční léčbě, při podávání udržovací dávky po dobu dvou let. Výsledky studií, prováděných na toto téma, potvrdily značné benefity v podobě výrazného snížení rizika progrese u nemocných během udržovací léčby a zlepšení celkového přežití. V případě jedinců, kteří ještě nebyli léčeni cytostatiky, se s více než 97% účinností osvědčilo podávání ibrutinibu.

Zejména u mladých lidí a v případě agresivního postupu nemoci je také vhodné zvážit případnou separaci periferních kmenových buněk, pro následné využití v období relapsu nemoci nebo pro provedení autologní transplantace.

Léčba druhé a další linie

Dojde-li k relapsu WM, lze jako léčebnou alternativu v imunochemoterapii využít bortezomib nebo kombinaci bendamustinu, rituximabu a DRC. Všechny tyto režimy vykazují dobrou účinnost a většina pacientů již na tuto léčbu reaguje. Při opakovaném symptomatickém relapsu, nebo při progresi onemocnění, je indikováno použití ibrutinibu či autologní transplantace, za předpokladu, že jde o první aplikaci této metody. Během druhé a třetí léčebné linie přichází na řadu i využití purinových analog a jejich kombinací. Oproti tomu se při léčbě relapsu ustupuje od použití fludarabinu, neboť byla potvrzena jeho spojitost se vznikem sekundárních malignit u více než třetiny pacientů, kteří jej v rámci terapie užívali.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XVII. národním workshopu mnohočetný myelom v Mikulově přednesl:
MUDr. Michal Kaščák
Klinika hematoonkologie, LF OU a FN Ostrava