Jak polapit nepolapitelný termín Real-World Evidence?

Současná medicína je založená na vědeckých základech, a proto se léčba opírá především o výsledky randomizovaných klinických studií (RCT), které často bývají podkladem pro schvalování nových léků či nefarmakologických intervencí. Právě proto jsou vždy výsledky velkých RCT s napětím očekávány a vzbuzují velkou pozornost odborné veřejnosti. Ukazuje se však, že neméně důležitý je i postregistrační výzkum. Observační studie možná nemají až takovou vědeckou kvalitu jako přísně kontrolované RCT, ale lépe dokumentují, jak léčba funguje v reálné praxi na neselektované populaci pacientů. A právě o významu tzv. Real-life studií na letošních Diabetologických dnech v Luhačovicích hovořil i prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA, z Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole.

Randomizované klinické studie jsou považované za účinný nástroj a zlatý standard pro zjištění účinnosti a bezpečnosti léčiv. Jsou nutné pro registrační dokumentaci a jsou také vodítkem pro klinická rozhodnutí i podkladem pro plátce zdravotní péče. Jejich výsledky ovšem platí pouze pro subpopulaci pacientů odpovídající zařazovacím a vylučovacím kritériím a odrážejí uměle navozené podmínky dané protokolem a designem studie. Závěry RCT tak mají pro běžnou klinickou praxi omezenou vypovídající hodnotu. Naopak poregistrační výzkum probíhá v prostředí reálné praxe (Real-World Evidence – RWE) a umožňuje posoudit účinnost a bezpečnost nového léku v širší populaci nemocných, a kromě toho i zhodnotit jeho nákladovou efektivitu. RWE tak doplňuje data získané v rámci RCT o poznatky vztahující se k odlišnému věkovému složení či jinému životnímu stylu (kouření, dieta), k nestudovaným komorbiditám nebo odlišné závažnosti onemocnění. Významné rozdíly mezi RCT a RWE mohou být i v compliance a adherenci pacientů a také v celkové délce sledování.

Co vše zahrnuje tzv. Real-World Evidence?

Mohlo by se zdát, že RWE je postavena pouze na observačních studií. Kromě nich jsou však součástí RWE modelu také prospektivní intervenční klinické studie (mají minimální vstupní kritéria a vyjma intervence je péče shodná s běžnou klinickou praxí) a sběr retrospektivních dat (např. databáze pojišťoven). Příkladem takových RWE intervenčních studií může být Real-life study program s inzulinem glargin 300 U/ml (Gla‑300; Toujeo), který zahrnuje studie Achieve Control (inzulínem dosud neléčení pacienti s diabetem 2. typu v USA), Reach Control (totožní pacienti z Evropy a Latinské Ameriky) a Regain Control (diabetici 2. typu nedostatečně kontrolovaní na bazálním inzulínu z Evropy a Latinské Ameriky)

A jak vypadají takové intervenční Real-life studie v praxi? Např. studie Reach Control v současnosti prospektivně sleduje populaci špatně kompenzovaných pacientů dosud neléčených inzulínem v podmínkách reálné klinické praxe (n=703). Po randomizaci si aplikují buď insulin Gla 300 nebo jakýkoli jiný bazální inzulín. Všichni k této léčbě navíc dostávají standardní diabetickou péči, která nezahrnuje žádné „extra“ návštěvy nebo speciální monitoring. Primárním cílem je porovnat snížení glykovaného hemoglobinu (HbA1c), výskyt potvrzených symptomatických a závažných hypoglykemií a persistenci/adherenci k léčbě po 6 a 12 měsících inzulinoterapie. V současnosti studie stále ještě probíhá, výsledky budou zveřejněny během příštího roku.

Hodnocení Gla 300 v reálné praxi

Uvedené sledování není jedinou RWE studií s inzulinem Gla 300. V loňském roce byly publikovány výsledky retrospektivní observační studie (Ye F et al. Diabetes 2016 Jun; 65 (suppl 1: A243)), která sledovala diabetiky 2. typu převedené z ostatních bazálních inzulínů na Gla-300 v období březen až prosinec 2015. Zařazení pacienti museli být léčeni bazálním inzulínem ≥ 6 měsíců před převodem na Gla-300. Změna medikace z ostatních bazálních inzulínů na Gla-300 vedla u pacientů po 6 měsících ke snížení glykovaného hemoglobinu o 0,64 % (8,97 % vs. 8,33 %; p˂0,0001) a také k poklesu výskytu hypoglykemií (6,0 % vs. 5,1 %) oproti původní léčbě (sledování vždy 3 měsíce před i po změně léčby; n=449). „Připomeňme, že randomizované studie ukázaly více méně srovnatelný efekt na glykovaný hemoglobin jak při podání inzulinu glargine 100 U/ml, tak 300 U/ml. V reálné praxi naproti tomu dojde po převedení z jakéhokoli bazálního inzulinu na Gla 300 ke snížení HbA1c o více než půl procenta při sníženém riziku hypoglykemií,“ upozorňuje prof. Kvapil s tím, že tyto informace vhodně doplňují výsledky klinického programu EDITION s Gla 300.

Podobné závěry nabízí také další observační studie amerických autorů, jež opět hodnotila riziko hypoglykemie a klinické výsledky v reálné klinické praxi u cca dvou stovek pacientů s diabetem 2. typu, kteří již byli léčeni nějakým typem bazálního inzulínu a byli převedeni na Gla-300. Výsledky této RWE studie ukázaly, že převod z jiného bazálního inzulinu na Gla-300 vede k poklesu HbA1c, snížení rizika hypoglykemických příhod a redukci počtu aplikací. Tyto výsledky jsou rovněž konzistentní se závěry z klinického programu EDITION, nicméně pro jejich potvrzení je třeba dalších prospektivních studií s větším počtem pacientů. „Dá se tedy říci, že důkazy z randomizovaných klinických studií i z reálné klinické praxe jsou zcela kompatibilní a vzájemně se doplňující. Významnou výhodou RWE metodologie je pak ještě možnost rozšíření aplikace randomizace mimo typické prostředí výzkumných center,“ uzavírá prof. Kvapil s tím, že klíčem k pochopení (polapení) užitečnosti RWE studií, je právě porozumění jejich potenciálu doplnit znalosti získané z RCT, jejichž limitace pro klinickou praxi jsou dobře známé.

(red) 

 

Hlavní odlišnosti RCT a RWE modelu

Pro RCT jsou typická kontrolovaná kritéria výběru pacientů, dále pro studii specifické intervence, také jsou relativně krátké, časově ohraničené a zaměřené na testování konkrétní hypotézy. Problém s náborem pacientů či předčasným ukončením léčby nemocných ovlivňuje velikost studovaného vzorku a statistickou „sílu“ RCT studie. Naproti tomu observační studie (RWE model) nemají žádná nebo velmi široká vstupní kritéria, nesledují specifické intervence, jsou dlouhodobé a sledují velkou populaci pacientů (někdy i milióny). Výsledkem je obsáhlá klinická evidence a zjištění účinnosti léků v podmínkách reálného života.