Jak léčit hypertenzi indukovanou TKIs u pacientů s nádorem ledvin?

Efektivní management nežádoucích účinků je zásadní pro maximalizaci klinických výsledků při jakékoliv onkologické léčbě. Při terapii renálního karcinomu pomocí inhibitoru tyrozinkinázy je třeba důkladně informovat nemocného o tom, jaké případné komplikace se mohou v průběhu podávání těchto přípravků vyskytnout, i to, jak mohou souviset s odpovědí na léčbu. Je vhodné včas zavést preventivní opatření, event. nasadit symptomatickou léčbu, a je-li to nezbytné, podávání léčiva přerušit, snížit jeho dávku či terapii ukončit a přípravek změnit. Komunikace, spolupráce s pacientem, a zejména jeho motivace, jsou pro dlouhodobou a úspěšnou léčbu těmito přípravky velmi důležité.

Při terapii pacientů s renálním karcinomem (RCC) je v rámci managementu nežádoucích účinků nutné řešit především hypertenzi, která je charakteristická pro celou lékovou skupinu inhibitorů tyrozinkinázy (TKIs). Ačkoli pro její léčbu u onkologicky nemocných neexistují žádná speciální guidelines, díky vhodné kombinaci antihypertenziv je zvládnutelná.

Co se týká bezpečnosti terapie RCC s využitím TKIs, některé nežádoucí účinky (NÚ) jsou typické pro celou lékovou skupinu, např. průjmy, únava, hand-foot syndrom či hypertenze, jiné se vyskytují jen při podávání jednotlivých léků – v případě pazopanibu je to třeba hepatotoxicita, u sunitinibu zase hematologická toxicita.

Je známým faktem, že výskyt některých NÚ při podávání TKIs souvisí s lepší odpovědí na léčbu. V této souvislosti je možné zmínit např. retrospektivní analýzu Riniho et al., publikovanou v JNCI 2011. Ukázalo se, že nemocní s metastatickým RCC léčení TKI, kteří měli navíc hypertenzi, profitovali z hlediska přežití. Při systolickém TK ≥ 140 mmHg byl rozdíl v mediánu celkového přežití 30,9 vs. 7,2 měsíce, při diastolickém TK ≥ 90 mmHg pak 32,2 vs. 14,9 měsíce (pro obě srovnání p < 0,0001). Podobné výsledky, tedy delší přežití, vykázali i pacienti z registru Onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc, kteří během podávání TKIs vyvinuli kožní toxicitu.

Vysoký tlak? Začněte s trojkombinací antihypertenziv

Pokud jde o toxicitu kabozantinibu, multikinázového inhibitoru VEGFR, MET a AXL, u pacientů s pokročilým RCC, jak vyplývá z práce Gerendashe et al., publikované v OncoTargets and Therapy 2017, patří k nejčastějším NÚ stupně 1–2 diarea (63 %), únava (47 %) a nauzea (46 %). Z komplikací stupně 3 se nejvíce objevuje hypertenze (15 %). Obecně je incidence arteriální hypertenze u osob léčených onkologickou terapií pro solidní tumory různá a pohybuje se v rozmezí 15–67 %. Dosud ovšem neexistují žádná specializovaná doporučení ani data z prospektivních studií pro léčbu vysokého TK indukovaného chemoterapií nebo inhibitory VEGF. V této populaci by tudíž měly být aplikována standardní doporučení pro řešení hypertenze. U většiny nemocných je cílem TK < 140/90 mmHg, u diabetiků by měla být hodnota diastolického TK o něco nižší (85 mmHg), u jedinců starších 80 let v dobré kondici naopak není třeba snižovat systolický TK pod 150 mmHg.

Základním léčebným prostředkem je kombinace antihypertenziv – nejlépe kombinace fixní, jelikož zlepšuje compliance pacientů. V prvním kroku je doporučeno podat inhibitor ACE nebo sartan plus diuretikum plus blokátor kalciových kanálů. Pokud nemocný trpí ischemickou chorobou srdeční, srdečním selháním nebo třeba tachykardií, je vhodnější zaměnit blokátor kalciových kanálů za betablokátor. Neodpovídá-li pacient na antihypertenzní terapii, je možno v druhém kroku maximalizovat dávku diuretika i ostatních léků. V případě nižší glomerulární filtrace, tedy pod 40 ml/minutu, je lepší indikovat furosemid (ve dvou denních dávkách) namísto thiazidů. Pokud ani poté není vysoký TK dobře kompenzován, lze přidat do kombinace čtvrté a páté antihypertenzivum, konkrétně spironolakton a betablokátor. Vhodnější se zdá být použití betablokátorů s vazodilatačními nebo α1-lytickými účinky, jako jsou carvedilol a nebivolol. Když se stále nedaří, jako šesté antihypertenzivum zpravidla přibývá α1‑blokátor, na místě je také odeslání přímo ke kardiologovi.

Jak zacházet s kabozantinibem? Profil nežádoucích účinků je obdobný jako u jiných TKIs

Léčba se zahajuje dávkou 60 mg denně, začíná se tedy od nejvyšší dávky. Je třeba počítat s tím, že u většiny pacientů bude třeba úvodní dávku snížit. Individualizaci dávky a managementu nežádoucích účinků je třeba věnovat pozornost zejména v prvních týdnech a měsících léčby. Pokud pacient dobře toleruje nežádoucí účinky stupně 1–2 za dočasného přerušení či použití podpůrné terapie, pak může zůstat na zahajovací dávce 60 mg denně. Avšak není-li toxicita stupně 2 tímto způsobem zvládnutelná, případně objeví-li se komplikace stupně 3–4, pak je nutno pozastavit terapii kabozantinibem, počkat, dokud se nemocný nezotaví z NÚ (stupeň ≤ 1), a až poté pokračovat ve snížené, nejlépe tolerovatelné dávce a podpůrné péči. Redukce je možná na 40 mg, resp. 20 mg denně. Když ani tuto sníženou dávku pacient netoleruje, pak je nutné podávání kabozantinibu ukončit. Stejně tak je tomu při rozvoji píštěle či gastrointestinální perforace, těžkého krvácení, arteriální tromboembolické příhody, hypertenzní krize, nefrotického syndromu či při přetrvávající závažné hypertenzi.

Že jsou NÚ při léčbě kabozantinibem zvládnutelné, ukazuje dlouhá doba léčby pacientů v rameni s kabozantinibem a obdobné počty nemocných, kteří ukončili terapii z důvodů intolerance léčby v rameni s kabozantinibem i v rameni everolimem ve studii METEOR.

Jak tedy zvolit optimální lék u RCC? Je třeba zvažovat nejen charakteristiky samotného onemocnění, jako jsou jeho stádium či rozsah, ale také aspekty týkající se pacienta – jeho výkonnostní stav, zaměstnání, fyzickou aktivitu, komedikaci či komorbidity (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu nebo např. mnohočetné metastázy v mozku). S ohledem na účinnost, bezpečnost i lékové interakce se přístup u každého jedince s RCC liší a musí být individuální.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 9. pražském mezioborovém kolokviu PragueONCO 2018 přednesla:
MUDr. Hana Študentová, Ph.D.
Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc