Inzulinová rezistence není mýtem, ale klinickou realitou

Inzulinová rezistence (IR) představuje heterogenní skupinu metabolických stavů, při nichž normální produkce či koncentrace inzulinu vyvolá sníženou biologickou opověď v periferních tkáních. Jedná se o problematiku, která vzbuzuje nemalý vědecký zájem, ale má i velký klinický význam. Jak lze v praxi IR nejlépe stanovovat a jaké jsou možnosti jejího terapeutického ovlivnění?

Připomeňme, že IR je spojena s mnoha laboratorními a klinickými odchylkami, jež se označují jako syndrom inzulinové rezistence. Uplatňují se např. abnormální lipogenze, akumulace ektopické tukové tkáně, chronický zánět, vliv cytokinů, adipokinů, inkretinů či střevního mikrobiomu. Je proto jasné, že IR nepředstavuje mýtus, ale klinickou realitu. Nemusí být však vždy škodlivá – lehká IR se objevuje třeba v pubertě, těhotenství nebo během stárnutí. Její fyziologická role, adaptační reakce organismu, spočívá mj. v redistribuci energetických substrátů, ochraně tkání před střádáním nebo před mitogenním efektem inzulinu.

Stanovování inzulinové rezistence

V současnosti existují různé sofistikované nástroje pro měření IR, např. hyperinzulinemický-euglykemický clamp, nebo jednoduché indexy zahrnující koncentraci inzulinu a glukózy (HOMA, QUICKI apod.), které však nejsou standardizované. V běžné praxi je ale IR obvykle identifikována pomocí stanovení diagnózy metabolického syndromu (MS), resp. jeho jednotlivých komponent (abdominální obezita u mužů ≥ 102 cm a u žen ≥ 88 cm; koncentrace triglyceridů (TG) ≥ 1,7 mmol/l nebo hypolipidemická terapie; HDL cholesterol u mužů < 1 mmol/l a u žen < 1,3 mmol/l nebo hypolipidemická terapie; TK ≥ 130/ 85 mm Hg nebo léčba antihypertenzivy; glykemie nalačno ≥ 5,6 mmol/l nebo porušená glukózová tolerance či diabetes 2. typu nebo léčba antidiabetiky).

Možná ještě jednodušší přístup, využívaný ovšem spíše v epidemiologických studiích, představuje koncepce hypertriglyceridimického pasu, kdy stačí změřit dva parametry – u mužů koncentrace triglyceridů ≥ 2 mmol/l + obvod pasu ≥ 90 cm, u žen pak TG ≥ 1,5 mmol/l a ≥ 85 cm. Tento fenomén má vztah k hypertenzi, riziku kardiovaskulárních (KV) chorob i k následnému rozvoji diabetu. 

Jak IR zvyšuje KV riziko

Ukazuje se dále, že nemocní s MS (potažmo IR) mají vyšší KV riziko, jak prokázala metaanalýza 87 studií s téměř miliónem jedinců (Mottillo et al, JACC 2010). Vyplynulo z ní RR 2,35 pro KV choroby, 1,99 pro infarkt myokardu, 2,27 pro CMP, 2,4 pro KV mortalitu a 1,58 pro mortalitu celkovou. Z mnoha různých prací je však zřejmé, že jednotlivé komponenty MS se na zvýšení KV rizika podílejí různou měrou a že jejich vliv se s rostoucím věkem snižuje. To ovšem neplatí pro diabetes, kdy jsou vyšší hodnoty glykemie nebo viscerální obezita u starších jedinců rizikovými faktory jeho rozvoje. Prevalence MS u diabetiků 2. typu se přitom pohybuje mezi 70–95 %, častěji jsou postiženy ženy.

Terapeutické ovlivnění IR

Pokud jde o terapii IR a MS, základem stále zůstává modifikace životního stylu s cílem redukce hmotnosti a zvýšení fyzické aktivity. Dále se uplatňují farmakologické ovlivnění IR, léčba jednotlivých komponent MS (obezity, dyslipidemie, hypertenze a diabetu), bariatrická chirurgie nebo alternativní metody, jako jsou např. jóga, akupunktura či intermitentní expozice chladu.

K farmakologickému ovlivnění samotné IR jsou aktuálně využívány především metformin a glitazony, nicméně v podstatě každé antidiabetikum, jež sníží koncentraci glukózy, redukuje i glukotoxicitu a alespoň v počáteční fázi může vést ke zlepšení inzulinové senzitivity. Výhodou metforminu je mírný anorektický efekt, tudíž pacienti při jeho podávání nezvyšují svou hmotnost, dokonce pozitivně ovlivňuje i lipidové spektrum. Léčba tímto přípravkem je provázena poklesem KV rizika, zejména u jedinců mladších 30 let, kdy byl pozorován statisticky významný efekt. Souvisí to pravděpodobně s faktem, že v mladším věku je IR patrně mnohem důležitější z hlediska KV postižení než ve věku starším.

Co se týká glitazonů, které snižují IR v periferních tkáních, jejich hlavní nevýhodou naopak je, že jsou spojeny s určitým přírůstkem hmotnosti (o 2–4 kg), a to v důsledku nárůstu retence tekutin a chuti k jídlu. Z této lékové skupiny je nejvíce využíván pioglitazon, který působí na PPAR-γ i PPAR-α a mj. zvyšuje koncentraci HDL cholesterolu či snižuje hladinu triglyceridů. Podávání tohoto přípravku vedlo na jedné straně k redukci počtu KV příhod, ovšem na straně druhé k navýšení rizika srdečního selhání. Pomyslného „černého Petra“ dostal s ohledem na nežádoucí účinky rosiglitazon, slepou cestou se zdají být rovněž aleglitazar a další duální PPAR-α/-γ agonisté.

Nová léčba na obzoru?

K nově studovaným lékům pro řešení IR se naopak řadí analoga adipokinů, inhibitory prozánětlivých cytokinů (anti-TNF α, anti-IL1-R), resveratrol nebo butyrát.

Jistou Pandořinu skříňku představuje ovlivnění střevní mikroflóry, neboť bylo prokázáno, že u nemocných s IR existuje střevní dysbióza. Jedná se zejména o sníženou diverzitu mikroorganismů nebo nižší počet bakterií produkujících butyrát (dochází ke změně poměru základních skupin mikroorganismů střevního mikrobiomu – zvýšení počtu Firmucutes a snížení Bacteroidetes). V této souvislosti se studuje terapeutická transplantace stolice. Z výsledků některých studií vyplývá, že alogenní fekální transplantace od štíhlých dárců může vést k přechodnému zlepšení inzulinové senzitivity. Zatím však není jasné, jaký potenciál pro trvalejší ovlivnění IR by fekální transplantace mohla mít. To ukáže teprve budoucnost.

 

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na kongresu Mýty, omyly a pravdy v diabetologii 2017 přednesl:
Doc. MUDr. David Karásek, Ph.D.,
III. interní klinika LF UP a FN Olomouc