Investigátor přednáší osobně aneb co zjistila studie GLAGOV?

Na 20. kongresu o ateroskleróze České společnosti pro aterosklerózu (ČSAT), který proběhl v prosinci v kongresových prostorách hotelu Harmony Club ve Špindlerově Mlýně, seznámil kolegy s výsledky velmi aktuální studie GLAGOV (GLobal Assessment of plague reGression with a PCSK9 antibOdy as mesaured by intraVascular ultrasound) přímo jeden z jejích investigátorů, doc. MUDr. Tomáš Kovárník, Ph.D., ze II. interní kliniky kardiologie a angiologie VFN a 1. LF UK v Praze.

Přednášející na úvod podotýká, že studie byla nikoliv náhodou nazvána s odkazem na jméno Dr. Seymora Glagova, který popsal tzv. Glagovský fenomén, jímž céva s narůstající velikostí aterosklerotického plátu (a progresí onemocnění) kompenzuje svým růstem zmenšení vnitřního průsvitu a snaží se tak zachovat dostatečně široký lumen pro proudění krve. Studie prověřovala známý fakt, že inhibitory PSCK9 výrazně snižují hladinu LDL cholesterolu (LDL-c) i celkového cholesterolu a měla prokázat, zda tyto hodnoty povedou k regresi koronární aterosklerózy při hodnocení intravaskulárním ultrazvukem a virtuální histologií.

Nadesignováno, odstartováno, změřeno

Studie zahrnovala pacienty, kteří trpěli stabilní formou ICHS nebo akutním koronárním syndromem (nestabilní anginou pectoris či akutním infarktem myokardu bez elevací ST – NSTEMI) s klinickou indikací k provedení selektivní koronarografie (SKG) a byli léčeni statiny (min. po dobu 4 týdnů). Hladiny LDL-c se pro zařazení subjektu do studie musely pohybovat nad 80 mg/dl (neboli 2,07 mmol/l), měl-li pacient tuto hodnotu nižší, musel vykazovat i další jeden hlavní rizikový faktor (anebo 3 menší). Účastníci studie museli mít stabilní lipidogram a museli si být schopni subkutánně aplikovat evolokumab. Z cca 2600 pacientů splnilo kritéria a bylo randomizováno 970 subjektů (z nich byla cca 1/4 žen a 20 % diabetiků). Srovnávací skupině bylo kromě statinu podáváno placebo (s randomizací 1:1), léčba probíhala 78 týdnů a poté se měřily 40mm úseky koronární tepny. Primárním endpointem byla hodnota PAV (procentuální velikost plátu vůči lumen dané cévy), sekundárními endpointy pak změna normalizovaného celkového objemu plátu (TAVnorm), procento pacientů s poklesem PAV, procento pacientů s poklesem TAVnorm, změny v lipidových parametrech a rozdíl ve výskytu kardiálních příhod. Byla provedena i post-hoc analýza změny hodnoty PAV a procenta pacientů s redukcí PAV u těch nemocných, kteří splnili kritérium vstupního LDL-c < 1,8 mmol/l dle doporučení a taktéž korelace cílového LDL-c a změny plátu.

Nenapínejte nás – jak to dopadlo?

T. Kovárník prezentuje zjištěné výsledky tohoto klinického hodnocení, kdy ve skupině léčené kromě statinů i evolokumabem očekávaně došlo ke změnám některých biochemických parametrů, a sice statisticky průkazně ke snížení koncentrace LDL-c a celkového cholesterolu, snížení středních hladin Lp(a), ApoB a zvýšení hladiny ApoA a HDL cholesterolu, jakož i některých parametrů bez statistické významnosti – např. snížení hladiny hs-CRP. Statisticky významné nebylo ani mírné zvýšení koncentrace glukózy a glykovaného hemoglobinu HbA1c. Ve skupině léčené evolokumabem došlo k již dříve pozorovanému dramatickému snížení střední hladiny LDL-c (-1,46 mmol/l; p < 0,001) a co se primárního endpointu týká, došlo k významnější procentuální změně objemu ateromu PAV oproti kontrolní skupině (o -1 % mezi skupinami; p < 0,001). Tato hodnota je mírně odlišná v porovnání s dalšími pracemi a jimi zjištěnou střední hodnotou ∆PAV (-1,68 %), což přednášející přičítá nižšímu počtu pacientů ve studii GLAGOV a naopak horšímu vstupnímu stavu koronární aterosklerózy u pacientů v dřívějších výzkumech, díky čemuž i došlo k výraznějšímu zmenšení rozměru plátu působením evolokumabu.

I v rámci hodnocení sekundárních endpointů byl patrný superiorní vliv evolokumabu, kdy se statistickou významností výrazněji zmenšoval i celkový objem aterosklerotického plátu TAV (průměrně o 14,6 mm3; p < 0,001).

Post-hoc analýzou stavu pacientů s LDL-c < 1,8 mmol/l bylo zjištěno, že ve skupině nemocných na kombinaci statin/evolokumab byla změna PAV oproti monoterapii statiny o cca 1,6 % vyšší, regresi plátu v této podskupině však paradoxně vykázalo až 80 % těchto nemocných, což autor sdělení komentuje tak, že tito účastníci studie museli mít ještě další rizikové faktory a pravděpodobně se jednalo o rizikovější nemocné s těžší aterosklerózou a lépe nastavenou léčbou. I u těchto nemocných se nicméně podařilo v evolokumabové větvi snížit LDL-c v průměru o 0,6 mmol/l. Jako zajímavý fakt vyzdvihuje T. Kovárník zjištění, že v experimentální skupině došlo i ke statisticky nevýznamnému snížení výskytu prvních kardiovaskulárních příhod, který by se mohl časem u nemocných v horším stavu „vyvinout“ do přínosného benefitu této léčby. Bezpečnostní profil je zde zcela uspokojivý.

Závěry

Český zkoušející studie GLAGOV v závěru shrnuje, že toto klinické hodnocení prokázalo, že přidání 420 mg evolokumabu 1× měsíčně ke statinové léčbě vede u symptomatických pacientů s ICHS k významné redukci hladiny LDL-c, k navození regrese koronární aterosklerózy, vyššímu výskytu regrese definovanému jako ∆PAV, a to bez výskytu jakýchkoliv bezpečnostních rizik. Poznamenává také, že v této studii nebyl znám přesný počet pacientů s AKS ani efekt evolokumabu na složení plátů a díky designu ani přesný vliv monoterapie PCSK9 inhibitorem na onemocnění. Byly také sledováni spíše pacienti mužského pohlaví, a to s menšími pláty a nižším rizikem. Příslibem však je, že dále probíhají studie hodnotící klinický dopad této léčby.

(red)