Imunoterapeutika v léčbě karcinomu močového měchýře

Imunoterapie je slibnou součástí udržovací léčby pacientů s karcinomem močového měchýře. Ukazuje se, že při aktivaci T-lymfocytů neprobíhá jen prostá prezentace antigenu nádorových buněk, ale ke spuštění plné obranné reakce jsou potřebné i další sekundární signály zprostředkované receptorovými signály na povrchu T-buňky (např. na vazebném místě CD28). Kompetitivním obsazováním specifických struktur (PD–1, CTLA–4) dovede tumor imunitní systém obelstít a odpověď T-buněk tlumit. Inhibicí tohoto mechanismu by bylo možné imunitní odpověď organismu posílit, ostatně přesně tak působí monoklonální protilátky. Dovedla by to i imunoterapeutika?

Imunita a její stimulace

Na obraně organismu se významnou měrou podílejí složky imunitního systému, kromě makrofágů především T-buňky. Tumor v organismu uvolňuje antigeny, které jsou prezentovány T-lymfocytům, jež se na základě toho aktivují, proliferují a diferencují na efektorové a paměťové buněčné populace. Efektorové T-lymfocyty poté identifikují nádorové antigeny a zabijácké T-lymfocyty eliminují maligní buňky (Penncock GK et al., The Oncologist, 2015). Vhodnou stimulací těchto dějů by mělo být možné imunitní systém v nerovném boji s tímto sofistikovaným protivníkem podpořit a zvýšit tak šance pacienta.

V USA představuje karcinom močového měchýře páté nejčastější maligní onemocnění (4. nejčastější u mužů a až 11. u žen) a jeho rekurence se pohybuje kolem 50–80 % (BCAN Patient Webinar Series MSKCC, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, NY, USA). A dle údajů Francouzské urologické společnosti je v zemi galského kohouta přijímáno do zařízení lůžkové péče 70 % nemocných ve stádiu neinvadujícím svalovinu, u dalších 20 % již k šíření nádoru do svalstva došlo a pacientů s metastazující nemocí je mezi hospitalizovanými jen menšina (Rischmann P, Prog Urol, 1998).

Z historie k budoucnosti

Za otce imunoterapie nádorových onemocnění se považuje William Coley, který již v roce 1891 vyvinul vakcínu obsahující dva usmrcené bakteriální kmeny (Streptococcus pyogenes a Serratia marcescens), kterou podal muži s inoperabilním sarkomem. U pacienta došlo ke kompletnímu vymizení lézí a zemřel na infarkt myokardu o 26 let později (Lagueux P, Bull Med Quebeck, 1908). V roce 1921 experimentovali na Pasteurově institutu v Lille s atenuovanou vakcínou nevirulentního Mycobacterium bovis bakteriolog Albert Calmette a veterinář Camille Guérin a nazvali ji BCG (Bacillus Calmette-Guérin). Intravezikální použití bylo poprvé prezentováno mnohem později (Morales et al., J Urol, 1976) s velmi dobrým výsledkem: u 7 z 10 léčených pacientů s neinvadujícím karcinomem močového měchýře byla zaznamenána odpověď tumoru na léčbu. Pro přípravu vakcíny BCG se v současnosti využívá vícero bakteriálních kmenů – její mechanismus imunitního účinku přehledně shrnul Fuge O (Research and Reports in Urol, 2015).

Ono to opravdu funguje?

V porovnání s mitomycinem vykazuje BCG vakcína jako udržovací terapie o 32 % nižší riziko rekurence (Malstrom PU, Eur Urol, 2009). V rámci velké klinické studie EORTC 2016 (n = 1812) byla u dlouhodobé udržovací léčby s BCG vakcínou (12–36 měsíců) zaznamenána rekurence onemocnění na úrovni 42 % a jeho progrese 9,5 % (Cambier S, Eur Urol, 2016). Metaanalýza 24 studií (n = 4863) se sledováním trvajícím 2,5 roku (Sylvester RJ, J Urol, 2002) ukázala oproti jiné udržovací léčbě rozdíl v počtu progresí jen 4 % (ve prospěch BCG, a to bez ohledu na použitý kmen). Nežádoucí účinky se objevují u < 5 % pacientů, přičemž u většiny z nich je možné je účinně zvládat (Van der Meiden, Eur Urol, 2003).

A doporučuje se to vůbec?

EAU Guidelines 2017 doporučují roční podávání BCG vakcíny u pacientů s tumory středního rizika (indukční fáze plus tři týdenní instilace po 3, 6 a 12 měsících). U nemocných s vysoce rizikovými tumory se doporučuje indukovat intravezikální podávání plné dávky BCG (indukční fáze plus tři týdenní instilace po 3, 6, 12, 18, 24, 30 a 36 měsících). Benefit z této léčby je možné u pacientů nastolit pouze tehdy, pokud je uplatněn režim udržovací léčby – i přes klinickou účinnost je nicméně nutné očekávat progresi onemocnění do svaloviny až u 30 % z nich.

I z toho důvodu se studovalo podávání rekombinantních BCG vakcín. Ve studii fáze II (n = 1106) bylo hodnoceno podávání BCG s interferonem alfa a po 24 měsících byla prokázána nepřítomnost rekurence onemocnění u 59 % BCG-naivních pacientů a u 45 % subjektů, u nichž léčba BCG vakcínou selhala (Jaudi FN, Urol Oncol, 2006). Během jiného klinického hodnocení (Morales A et al., J Urol, 2001) byl 61 osobám s karcinomem močového měchýře in situ podáván MCWE (extrakt s mykobakteriální buněčnou stěnou), přičemž negativní výsledek biopsie by zaznamenán u 52,5 %; 49,3 % a 41,1 % (po 12, 24 a 60 měsících). V běhu jsou aktuálně i studie kombinující různé typy imunomodulační léčby i hodnocení imunoterapeutik kombinovaných s chemoterapeutiky. Nejlepší výsledky je u tohoto typu léčby možné v budoucnu očekávat právě v kombinaci s jinými léčivy, například chemoterapeutiky na bázi platiny nebo i u pacientů nereagujících na adjuvantní chemoterapii.

V rámci dalších výzkumů však ještě bude nutné zodpovědět řadu otázek, týkajících se například správného dávkování. Na základě výsledků studií pravděpodobně dojde i k úpravě aktuálních doporučení pro léčbu.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 63. výroční konference České urologické společnosti ČLS JEP v Plzni přednesl:
Doc. Dr. Gabriel Glück,
Institutul Fundeni, Bukurešť, Rumunsko